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改変HIVでB型肝炎治療薬の作用機構と薬剤耐性の仕組みを解明-産総研

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2018年01月31日 PM12:15

構造研究が進んでいなかったHBV逆転写酵素

産業技術総合研究所は1月26日、現在B型肝炎治療に広く用いられている核酸アナログ製剤エンテカビルの作用機構と、薬剤耐性が生じる仕組みを明らかにしたと発表した。この研究は、産総研生物プロセス研究部門応用分子微生物学研究グループの安武義晃主任研究員らが、(NCGM)研究所の満屋裕明研究所長、同研究所難治性ウイルス感染症研究部レトロウイルス感染症研究室の前田賢次室長らと共同で行ったもの。この研究成果は、学術誌「Scientific Reports」にオンライン掲載されている。


画像はリリースより

核酸アナログ製剤のB型肝炎治療薬は、B型肝炎ウイルス()が持つ逆転写酵素に結合し、その働きをブロックすることでウイルスの増殖を直接的に抑制できる。しかし近年、既存の核酸アナログ製剤に対する薬剤耐性が報告され、薬剤耐性HBVを克服するための新しい治療薬の開発が求められている。

新しい治療薬開発には既存の薬剤の作用機構を深く理解する必要があり、そのためには薬剤が結合した状態の逆転写酵素の立体構造の情報が不可欠だが、HBV逆転写酵素は非常に不安定なタンパク質で、構造研究は進んでいなかった。

改変HIV逆転写酵素にエンテカビルを結合、立体構造を解析

研究グループは今回、ヒト免疫不全ウイルス())の逆転写酵素をHBV逆転写酵素に似るように改変し、エンテカビルが結合できる「HBV型のHIV逆転写酵素」を作製。この改変HIV逆転写酵素にエンテカビルが結合した状態と、DNAの材料であるデオキシグアノシンが結合した状態の立体構造を高分解能で解析し、両者の構造を詳細に比較したところ、逆転写酵素にエンテカビルが結合する仕組みや逆転写酵素がエンテカビルの結合から逃れて薬剤耐性に変わる仕組みが明らかになったという。

今回得られたエンテカビルが作用した状態の改変HIV逆転写酵素の立体構造情報を利用することで、逆転写酵素の活性部位によりフィットするような核酸アナログ構造を検討することが可能となる。これにより、HBVやエンテカビル耐性HBVに対する新しい治療薬の開発が期待されるという。

研究グループは今後、「さらにHBV逆転写酵素に近づけた改変HIV逆転写酵素などを作製し、その薬剤感受性の解析や他の核酸アナログ製剤の結合機構の解析を通して、新たなHBV治療薬開発に資する立体構造解析を継続して行っていく」としている。

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