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樹状細胞の核内分子「TRIM28」が免疫の暴走を抑えていることを発見-慶大ほか

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2021年03月01日 PM12:15

T細胞で自己免疫に関連のTRIM28、抗原提示に重要な樹状細胞では?

慶應義塾大学は2月24日、核内分子であるTRIM28が、樹状細胞で有害な遺伝子発現を抑制し、過剰な免疫反応を抑制することを明らかにしたと発表した。この研究は、同大医学部微生物学・免疫学教室の竹馬俊介専任講師、吉村昭彦教授、東京大学理学系研究科生物科学専攻RNA生物学研究室の山中総一郎准教授、東海大学医学部分子生命科学の中川草講師、上田真保子博士研究員(現在、東京医科歯科大学難治疾患研究所・ゲノム機能多様性分野助教)らの共同研究グループによるもの。研究成果は、「The Journal of Immunology」に掲載されている。


画像はリリースより

ヒトの体に備わる免疫系は、Tリンパ球()によって指揮され、COVID-19をはじめとするウイルス感染症、細菌感染、がんに対する抵抗力として必須のシステムだ。T細胞は、抗原を取り込んだ一部の樹状細胞から抗原提示を受け、自ら増殖するとともに、ヘルパーT細胞やキラーT細胞へと分化して免疫反応を起こし、病原体を排除した後も記憶(メモリー)細胞として体内に残り、生涯にわたって生体を守る。

免疫反応の開始点である「」は、その後の免疫反応の規模や質を左右するため、強すぎる活性化は炎症や自己免疫疾患の原因となる。そのため、抗原提示を行う樹状細胞の機能は厳しく調節される必要がある。TRIM28は、細胞核において転写因子との相互作用を通じて、外的因子の刺激によって起こるクロマチン調節を担う分子。免疫細胞において、TRIM28を欠損したT細胞が、自己組織を攻撃する自己免疫疾患に関連すると報告されていたが、樹状細胞の抗原提示能に関する機能との関連は不明だった。

ERVによる炎症誘導を樹状細胞のTRIM28が抑えていた

研究グループは、老化マウスの樹状細胞に起こる変化を解析する過程で、TRIM28分子の特定のアミノ酸に起こるリン酸化修飾が、老化によって弱まっていることに気付いた。これが、老化における免疫系の不具合を説明しうるのではないかと考え、TRIM28を樹状細胞のみで欠損させた遺伝子改変マウス(DCKOマウス)を作製した。DCKOマウスでは、樹状細胞の数が増加し、DCKOマウスより単離した樹状細胞は、試験管内で、抗原特異的なT細胞をより強く増殖させ、炎症性細胞である1型や17型ヘルパーT細胞(それぞれ、Th1およびTh17)をより多く産生させることを見出した。行き過ぎた免疫活性化は自己免疫反応を起こすことが知られている。実験的に自己抗原を免疫して誘導する「自己免疫性脳脊髄炎」のモデルにおいて、DCKOマウスは、TRIM28を正常に発現する兄弟のマウス(littermate control)より、はるかに強いT細胞性の自己免疫症状を攻撃するT細胞の浸潤を示すことがわかった。

TRIM28は、ゲノム上でヒストン末端をH3K9トリメチル化し、周囲の遺伝子発現を抑制する機能があることが知られている。RNAシークエンス法、クロマチン免疫沈降法、およびゲノム上のすべての内在性レトロウイルス()の配列情報を複合させたバイオインフォマティクス解析から、TRIM28欠損樹状細胞では、1)ある特定のERV配列付近でH3K9トリメチル化修飾が低下すること、2)このような領域で特定のERV配列の転写が起こること、3)転写が起こったERVの近傍にあるマウスの免疫関連遺伝子が転写発現すること、の3つの相関が見られた。以上のデータより、「ゲノム上のレトロウイルスが抗原提示能を狂わせ、T細胞性の炎症を起こす可能性があるため、TRIM28が常に抑制を行っている」ということが、明らかになった。

今回の研究より、老化マウスでTRIM28の機能が実際に低下し、ERV発現が起こってマウスに免疫反応を起こしていることも明らかになった。研究グループは今後、ヒトの研究にも発展させ、個体老化におけるERVの機能を明らかにしていくという。また、低分子化合物などによって人為的にTRIM28の機能を阻害するとERV機能が向上することを利用して、がんなどに対するT細胞免疫を一時的に増強できると考え、今後の研究へと生かしていく予定だとしている。

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