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舌がんのリンパ節転移、「クローディン-1」の細胞内局在が関与と判明-東京医歯大

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2019年12月25日 PM12:30

細胞膜に存在し、隣接する細胞間に密着結合を形成して物質移動を制限するタンパク質

東京医科歯科大学は12月23日、舌がんの病理標本の浸潤先進部において、クローディン-1の細胞内局在が頸部リンパ節転移と相関することを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医歯学総合研究科・硬組織病態生化学分野の横山三紀准教授、顎顔面外科学分野の山本大介大学院生らの研究グループによるもの。研究成果は、国際科学誌「Cancer Science」オンライン版で発表された。

タンパク質「クローディン-1」は、細胞膜に存在し、隣接する細胞間に密着結合を形成して物質移動を制限する。口腔領域におけるクローディン-1は、重層扁平組織の基底層に存在し、外来性の異物の侵入を防ぐバリアとして機能する。近年、がん細胞のクローディン-1はバリアの形成とは異なる機能をもち、がん細胞の生存や周囲の組織への浸潤の促進に関与することが報告されている。しかし、肺腺がん、、乳がんなどにおけるクローディン-1の発現レベルと、がんの悪性度との相関を調べた結果から、クローディン-1の発現が高い場合に生存率が低下して悪性度が高いという報告もあれば、その逆の報告もあるという複雑な状況がわかってきた。このことから、クローディン-1とがんの悪性度との関係を考える時に、発現レベルに注目するだけでは不十分であると考えられる。

クローディン-1が細胞内にある症例、頸部リンパ節に転移する頻度が有意に高く

今回、研究グループは、同大の顎顔面外科分野で手術された舌切除標本に対して、クローディン-1の免疫組織染色を実施。クローディン-1の発現レベルと臨床病態に相関は認められなかったが、クローディン-1を高発現している症例において、がんの中心部ではクローディン-1がほとんど細胞膜に局在しているのに対し、浸潤先進部では細胞内への移行がみられる場合があることを確認。そこで、クローディン-1高発現群において浸潤先進部でクローディン-1が細胞内にある症例と、細胞膜にある症例に分類したところ、前者は後者に比べて頸部リンパ節に転移する頻度が有意に高いことが明らかになった。


画像はリリースより

続いて、舌扁平上皮がん由来SAS細胞を用いた生化学的な解析の結果、クローディン-1はエンドサイトーシスにより細胞内に移行しており、エンドサイトーシスの阻害剤はSAS細胞の運動性を抑制することがわかった。また、SAS細胞のクローディン-1を欠失させるとSAS細胞の運動性が亢進されることが見出された。これらの結果から、クローディン-1が細胞膜に存在して細胞同士を密着させている場合には細胞の運動性が抑制され、クローディン-1が細胞内に移行して細胞膜からなくなると運動性は亢進する、すなわち浸潤が起こりやすくなる、という可能性が示唆された。

クローディン-1は、本来細胞膜に存在して細胞間の物質透過を抑制するバリアを形成する分子だが、今回の研究結果より、クローディン-1が細胞膜から細胞内に移行することが、がん細胞の浸潤の亢進に寄与することが示唆された。バリア機能以外のクローディン-1の作用により、生存・転移能を獲得したがん細胞が浸潤先進部ではクローディン-1を細胞膜から取り除いて浸潤の効率を高めている可能性がある。従って、「細胞内局在」に着目することでクローディン-1の診断マーカーとしての有用性を高めることが期待されるという。また、クローディン-1の細胞内移行を阻止することにより浸潤を食い止める治療法の可能性が考えられる、と研究グループは述べている。

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