脳の発達過程における（プロ）レニン受容体の機能は未解明

岐阜大学は8月27日、神経幹細胞における（プロ）レニン受容体（（P）RR）欠損が、脳の構造異常と誕生前後の致死を引き起こすことをマウスモデルで明らかにしたと発表した。この研究は、同大応用生物科学部の橋本美涼助教、中川寅教授（高等研究院 One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター（COMIT）兼任）らの研究グループと、同大糖鎖生命コア研究所の木塚康彦教授、筑波大学生存ダイナミクス研究センターの深水昭吉特命教授、東京女子医科大学の市原淳弘教授、富山大学和漢医薬学総合研究所の金俊達准教授との共同研究によるもの。研究成果は、「The Journal of Biochemistry」のオンライン版に掲載されている。

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（P）RRは、血圧調節システムであるレニン-アンジオテンシン系の構成因子として知られる一方、リソソームの酸性化や細胞内シグナル伝達にも関与する多機能タンパク質である。これまでに心臓や腎臓などでの機能が報告されていたが、脳全体の発達における役割は不明だった。

（P）RRをコードする遺伝子ATP6AP2の遺伝子変異を持つ患者において、神経変性や知的障害、パーキンソニズムなどが報告されているが、（P）RRと神経機能や発達における役割についての理解は不十分だった。脳は神経幹細胞の増殖に続き、それらがニューロンおよびグリア細胞を生み出すことで徐々に作られる。

そこで今回の研究では、神経幹細胞で特異的に（P）RRを欠損させることで、脳発達過程における（P）RRの機能解析に取り組んだ。

神経幹細胞特異的（P）RR欠損によって、マウス胎児の脳に発達異常

神経幹細胞特異的（P）RR欠損マウスは、胎生中期に脳の低形成を示し、周産期致死となった。マウス胎児脳内では、神経細胞の分化異常、細胞死の増加、ミクログリアの活性化、リソソーム酸性化異常やそれに伴うオートファジー不全が観察された。

単離した（P）RR欠損神経幹細胞は培養環境で自己複製能を保っており、一見正常であったが、細胞内ではオートファジー異常が起きていた。遺伝子発現の網羅的解析を行ったところ、神経発達や髄鞘形成に関わる遺伝子の発現低下が確認された。これらの結果から、（P）RRが神経幹細胞の分化と脳構造の形成に不可欠であることが示された。

胎児期の脳形成におけるプロテオスタシスの重要性が明らかに

今回の研究成果は、胎児期の脳形成におけるタンパク質の品質管理機構の維持（プロテオスタシス）の重要性を示すものであり、神経発達障害や先天性脳疾患の病態解明に貢献する可能性がある。

「今後は、オリゴデンドロサイト特異的な（P）RR欠損マウスなどを用いた研究により、髄鞘形成への直接的な関与をさらに明らかにしていく」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）