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がんEBウイルス関連リンパ腫、腫瘍形成の分子メカニズムが判明-名大ほか

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2024年02月09日 AM09:10

EBウイルスが存在する症例は抗がん剤が効きにくく予後不良

名古屋大学は2月2日、発がんウイルスEpstein-Barrウイルス(以下、)がB細胞を不死化する際にウイルス因子BNRF1が宿主因子IFI27を誘導し、安定した細胞増殖能を獲得することを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科ウイルス学の木村宏教授、佐藤好隆准教授らと、血液・腫瘍内科学の清井仁教授、佐合健大学院生、生体反応病理学の豊國伸哉教授、名古屋市立大学ウイルス学の奥野友介教授、藤田医科大学ウイルス学の村田貴之教授らとの共同研究によるもの。研究成果は、「PLOS Pathogens」に掲載されている。


画像はリリースより
(詳細は▼関連リンクからご確認ください)

EBウイルスは約50年前に発見されたヒトに腫瘍を起こす発がんヘルペスウイルス。成人の90%以上に感染しているが、ほとんど症状を示さず、体内で主にB細胞に潜伏する。そして、時としてバーキットリンパ腫、、移植後リンパ増殖症などのリンパ腫(血液のがん)の原因になることがある。EBウイルスは70以上もの遺伝子を持っており、これらのウイルス遺伝子が感染細胞内で巧みに機能して、宿主細胞を乗っ取り、ウイルスにとって都合のよい細胞状態に変換する。EBウイルスの遺伝子は、数が多く、多くの遺伝子でその機能はまだ完全にはわかっていない。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において、腫瘍細胞内にEBウイルスが存在する症例とEBウイルスが存在しない症例では、EBウイルスが存在する症例の方が、予後が悪いことが知られており、一般にEBウイルス関連リンパ腫は抗がん剤が効きにくいとされている。そのため、EBウイルス関連リンパ腫に対する新たな治療法の開発が求められている。

BNRF1遺伝子欠損EBウイルスをマウスに感染、病原性の著しい低下を確認

ヒトのヘルペスウイルスには、腫瘍の原因になるものとならないものが存在する。両者は多くの遺伝子を共有しているが、今回の研究では腫瘍を起こすヘルペスウイルスにのみ存在する遺伝子EBV-BNRF1に着目し、この遺伝子が腫瘍細胞に与える影響について検討した。BNRF1を欠損させた組み換えEBウイルス(EBV/-KO)を作出し、B細胞に感染させたところ、EBV/-KOウイルスはB細胞を不死化したが、その活性は野生型に比べて低く、感染細胞の増殖能も低下していた。EBV/-KO感染細胞を免疫不全マウスに移植すると、マウスの体内で腫瘍を形成することができず、BNRF1遺伝子の欠損によりEBウイルスの病原性が著しく低下することも明らかとなった。

BNRF1と宿主IFI27が感染細胞内で活性酸素の発生抑制、感染細胞の安定的な増殖に寄与

さらに、遺伝子発現解析の結果、ウイルス因子BNRF1遺伝子の発現で影響をうける宿主遺伝子としてIFI27を同定し、EBウイルス感染細胞でIFI27の発現を低下させると、BNRF1を欠損させたときと同じ表現型を示すことが明らかになった。また、BNRF1の欠損やIFI27の発現低下により、EBウイルス感染細胞内では活性酸素が蓄積し、そのためエネルギー産生が十分に行えず、細胞内ATP量が減少することがわかった。したがって、EBウイルスのBNRF1と宿主因子IFI27は、感染細胞内で活性酸素の発生を抑制し、ウイルス感染細胞の安定的な増殖に貢献していることがわかった。

ウイルスによるエネルギー産生が治療標的となる可能性

EBウイルス感染細胞はヒトの身体の中に潜み、いずれ腫瘍細胞へと変化すると考えられている。「EBウイルス感染細胞の安定的な細胞増殖にウイルス因子のBNRF1と宿主因子のIFI27が関与していること、BNRF1やIFI27を阻害するとEBウイルス感染細胞の病原性が低下することが明らかになった。BNRF1とIFI27はともに感染細胞でのエネルギー産生に関与しているため、ウイルスによるエネルギー産生が新たな治療標的となる可能性が示唆された」と、研究グループは述べている。

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