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ペリオスチン阻害剤、アトピー性皮膚炎モデルマウスの炎症と痒みを軽減-富山大ほか

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2023年01月11日 AM10:32

アトピー性皮膚炎の強い痒みに対する原因は未解決、治療薬が望まれる

富山大学は1月10日、アトピー性皮膚炎モデルマウス(FADS マウス)を用いて、ペリオスチンが知覚神経に作用して痒みを引き起こし、その阻害剤が痒みを著明に改善することを見出したと発表した。この研究は、同大富山大学学術研究部医学系分子病態検査学講座の北島勲理事・副学長、同大学術研究部薬学・和漢系応用薬理学教室の歌大介准教授、佐賀大学医学部分子生命科学講座分子医化学分野の出原賢治教授、同大医学部分子生命科学講座分子医化学分野の布村聡准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Cell Reports」に掲載されている。


画像はリリースより
(詳細は▼関連リンクからご確認ください)

アトピー性皮膚炎は、増悪と軽快を繰り返す痒みの強い湿疹を主な病変とする疾患。ステロイド外用薬、免疫抑制外用薬が長く治療に利用されている。最近は、分子標的薬が登場し、治療が進歩してきている。しかし、アトピー性皮膚炎の強い痒みに対する原因は未解決で、その治療薬が望まれている。アトピー性皮膚炎は強い炎症反応を生じるが、炎症に関わる免疫機能と痒みを感知する神経機能はどのような相互作用があるのか解明することが、痒みの治療薬開発に重要なポイントとなる。

先行研究により、富山大学医学部の北島理事・副学長らの研究グループは、ヒトのアトピー性皮膚炎に非常によく似た病態(顔面に皮膚炎と強い痒み反応を示す)モデルマウスを開発。佐賀大学医学部の出原教授らの研究グループは、ペリオスチンがアトピー性皮膚炎発症に重要な役割を担っていることを発見していた。さらに、富山大学薬学部の歌准教授は、痛みや痒みの神経機能を解析する技術を有していた。今回の研究成果は、3者の共同研究によるものである。

、病態モデルマウス(FADSマウス)の湿疹増悪/痒み発症に重要

研究により、まず、FADSマウスにおいて、皮膚炎病巣部位と血液中ペリオスチンが過剰に産生されていることが明らかになった。

続いて、FADSマウスにペリオスチンを遺伝学的に欠損させたペリオスチン欠損マウスを交配させたFADS;ペリオスチン(-)マウスを作製した。ペリオスチンを有するFADSマウスと比べて明らかにFADS;ペリオスチン(-)マウスは顔の湿疹増悪が改善されていた。皮膚組織においても皮下組織の増生が抑制され、炎症細胞の浸潤も抑制されていた。ペリオスチンは、FADSマウスにおける湿疹の増悪に重要なことが明らかになった。

FADSマウスは、生後4週目頃より顔の湿疹部位を激しく搔き始め、生後4か月経過しても引っ掻き行動はさらに激しくなる。しかし、ペリオスチン遺伝子を欠損させたFADSマウスFADS;ペリオスチン(-)マウスは、生後4週目では顔の引っ掻き行動は非常に少なく、生後4か月経ても痒みに対する行動は顕著に抑えられていた。痒み反応に対する神経電気信号もペリオスチンを欠損させると抑制されていた。以上の結果より、ペリオスチンは、FADSマウスにおける痒み発症に重要であることがわかった。

ペリオスチン阻害薬CP4715、FADSマウスの炎症と痒みを軽減

最後に、ペリオスチンの阻害薬(CP4715)をFADSマウス腹腔内に注射。その結果、FADS;ペリオスチン(-)マウスに認められたように顔面湿疹が改善され、引っ掻き行動も改善された。ペリオスチン阻害剤CP4715が、FADSマウスにおける炎症と痒みを軽減することが明らかになった。

特許申請中、アトピー性皮膚炎治療薬として開発推進予定

今回の研究成果により、研究グループは「アトピー性皮膚炎において2型炎症と異なる炎症反応(NF-κB関連炎症等)はどのようにして起こり、どのようにして制御すればよいか、その手掛かりがペリオスチンにあると考えている」と述べている。

アトピー性皮膚炎に対するCP4715の効果については現在特許申請中で、今後、CP4715をアトピー性皮膚炎の治療薬として開発を推進予定だという。CP4715については製薬企業が薬剤として開発を進めた化合物。安全性についてはある程度確認済みであり、その情報を活かして開発期間の短縮が可能と思われる、としている。

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