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老化細胞を「GLS1阻害剤」で選択的に除去できることを発見-東大医科研ほか

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2021年01月19日 AM11:45

健康寿命にも関わる「」、多様性によらず除去できる標的はあるか?

東京大学医科学研究所は1月15日、新たな老化細胞の純培養法を構築し、老化細胞の生存に必須な遺伝子群をスクリーニングにより探索した結果、グルタミン代謝に関与するGLS1を同定したと発表した。この研究は、同研究所癌防御シグナル分野の城村由和助教、癌防御シグナル分野の中西真教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Science」に掲載されている。


画像はリリースより

細胞はさまざまなストレスを受けると、不可逆的な増殖停止を示す老化細胞に誘導されることが知られている。これまでに、老化細胞は加齢に伴い生体内に蓄積することや、老齢マウスから遺伝子工学的に老化細胞を除去すると、動脈硬化や腎障害などの老年病の発症が有意に遅れ、健康寿命も延伸することが示されていた。しかし、組織・臓器により老化細胞は多様性を有することが分かっており、多様な老化細胞を除去するための薬剤の開発やその標的の同定には至っていなかった。

多様性によらず老化細胞でGLS1アイソフォームのKGA発現が顕著に増加

研究グループは、老化細胞の生存に必須な遺伝子群を探索するために、これまでの研究成果を基に新たな純化老化細胞の作製法を構築した。この新しい作製法は、p53遺伝子をG2期で活性化させるもので、非常に効率的に細胞老化が誘導でき、他の誘導系で作製した老化細胞と同じ性質をもっている。

この純化老化細胞を用いてレンチウイルスshRNAライブラリースクリーニングで老化細胞の生存に必須な遺伝子群の探索を行った結果、グルタミン代謝に関与するGLS1が有力な候補遺伝子として同定された。そこで、老化細胞におけるGLS1の発現変化を解析したところ、細胞の種類や老化誘導要因にかかわらず、老化細胞においてGLS1アイソフォームの1つであるKGAの発現が顕著に増加していることがわかった。また、ヒトの皮膚においても、KGAの発現と年齢に正の相関があることも判明した。さらに正常細胞、および老化細胞の生存に対するGLS1阻害剤の影響を検討したところ、老化細胞を選択的に死滅させることが確認された。

老化細胞はリソソーム膜損傷で細胞内pH低下、GLS1阻害に感受性

これまでのラット腎臓を用いた報告では、KGAの発現は細胞内pHの低下により発現が上昇することが示されていた。細胞内のpHの調節にはリソソームと呼ばれる細胞内小器官が重要な役割を果たすことから、リソソームの動態について解析を行い、老化細胞においてリソソーム膜に損傷が生じること、その原因が老化細胞のさまざまな遺伝子の過剰発現によるタンパク質凝集体の形成であることを明らかにした。

興味深いことに、老化細胞においてGLS1を阻害すると、細胞内pHが大きく低下することで細胞死が誘導されること、そして細胞培養液のpHを弱塩基性にすることやアンモニアを過剰添加することでGLS1阻害による細胞死が抑制されることもわかった。GLS1は、グルタミンをグルタミン酸へと変換すると、エネルギー代謝に重要な代謝産物とともにアンモニアを産生することは古くから知られていたが、アンモニアの産生はあくまで副産物であると考えられており、その生理・病理的意義については不明だった。同研究で解明された分子メカニズムにより、老化細胞は、細胞内pHの低下に伴い、GLS1の量を増加することで過剰なアンモニアを生成し、細胞内pHの恒常性を調節することで生存を維持できることが示唆された。

GLS1阻害剤はマウスでさまざまな加齢現象や老年病、生活習慣病を改善

最後に、加齢現象に対するGLS1阻害剤の有効性を検証するために、老齢マウスにGLS1阻害剤を投与したところ、さまざまな臓器・組織において老化細胞の除去が確認でき、加齢性変化の特徴として知られている腎臓の糸球体硬化、肺の線維化、さらには肝臓の炎症細胞浸潤といったさまざまな症状が改善することが可能であることがわかった。

また、老化に伴い筋量低下による運動能力低下や脂肪組織萎縮による代謝異常を生じることが知られているが、GLS1阻害剤の投与により、これらの進行も抑制された。さらに、さまざまな加齢関連疾患モデルマウスへGLS1阻害剤を投与したところ、肥満性糖尿病、動脈硬化、およびNASHの症状が緩和されることもわかった。

老化細胞の除去による新たな抗加齢療法の開発に期待

今回の研究成果により、リソソーム膜損傷によるグルタミン代謝の亢進が老化細胞の脆弱性の分子基盤であることを明らかにすることができた。さらにGLS1阻害剤が生体内における老化細胞の除去に有効であること、その結果として、さまざまな加齢現象や老年病、生活習慣病の改善に有効であることが示された。

研究グループは、「現在、GLS1阻害剤は有効ながん治療薬として臨床試験中であり、今回の研究を足掛かりとして、GLS1阻害剤を用いた老化細胞除去による革新的な抗加齢療法や、がんを含めた老年病や生活習慣病の予防・治療薬の開発にもつながることが期待される」と、述べている。

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