治療効果に関与のHGF、損傷組織における経時的な遺伝子制御は？

藤田医科大学は3月13日、肝細胞増殖因子（HGF）について、脊髄損傷組織の遺伝子発現制御を経時的に変遷させながら神経再生に有利な環境をつくることを解明したと発表した。この研究は、同大の岡野雄士客員研究員（慶應義塾大学医学部6年）、同大の加瀬義高講師（慶應義塾大学医学部特任講師）、同大の岡野栄之客員教授（慶應義塾大学医学部教授）らの研究グループによるもの。研究成果は、「Inflammation and Regeneration」オンライン版に掲載されている。

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脊髄損傷は、運動・知覚の麻痺、自律神経系（排尿や排便）の障害を招き、その後の患者の生活の質を大きく損なう疾患だ。急性期および亜急性期脊髄損傷に対する臨床試験が施行されており、現在、損傷から免れた残存神経組織の保護や損傷周辺環境の改善（炎症の改善など）により、神経細胞移植療法の効果を増強させる試みが行われている。

HGFは、肝細胞の増殖を促進するタンパク質。HGFは肝臓のみならず、神経系、肺、腎臓、心臓、皮膚などさまざまな組織・臓器の再生と保護を担っている。研究グループは先行研究により、HGFを損傷部に投与し、その後にヒトiPS細胞から作成した神経幹細胞を患部へ移植することで、大幅な治療効果の増強を得ることを明らかにしている。しかし、HGFが損傷組織において時間経過とともにどのような遺伝子制御を担っているのかは解明できていない。つまり、その経時的な遺伝子制御を知ることで神経幹細胞の適切な移植時期のエビデンスを得ることができると考え、今回の研究では解明を進めた。

脊髄損傷ラットにHGF投与、2日目・7日目・両時期に共通の3点での影響を分析

今回の研究では、脊髄損傷ラットの患部にHGFを投与し、2日目と7日目の検体を用いて網羅的に遺伝子転写産物を解析できるRNA-seqデータを取得し、解析した。今回の研究では、HGFの効果が時系列的に変化する可能性についても考慮するため、各タイムポイントにおけるHGFの影響を2日目の効果（early effect）・7日目の効果（delayed effect）・共通部分（continuous effect）の3つに分解し、それらを個別に評価可能なデータ分析方法を考案した。

HGF効果は2～7日目にかけて増強、経時的な遺伝子発現の変化で神経再生に有利な環境へ

解析の結果、先行研究と同様に神経再生や抗炎症作用などを示す遺伝子発現の変化が見られた。2日目の効果・7日目の効果・共通部分の3グループにおいて発現量に変化のあった遺伝子のうち、神経再生や抗炎症作用などの機能に関連する遺伝子の数を比較。その結果、2日目の効果・共通部分・7日目の効果の順に数が増えていくという結果が得られた。このことから、HGFの脊髄損傷治療効果は2日目から7日目にかけて増強され、次第に多くの遺伝子が動員されることで神経再生や抗炎症などの作用が発揮されることがわかった。

HGF投与から数日経過後の神経幹細胞移植が、脊髄損傷再生治療に効果的な可能性

強力な神経再生治療の手法であるHGFとヒトiPS細胞由来の神経幹細胞移植の併用療法について、HGFがもたらす患部組織の遺伝子発現制御の詳細が明らかになった。これにより、脊髄損傷箇所にHGFを投与して数日経過した後に神経幹細胞を移植する併用治療が、脊髄損傷の再生治療に効果的である可能性が示された。同研究成果により、いつ神経幹細胞を移植するのが最善なのかのエビデンスを得ることができ、今後の臨床応用に向け前進することができた、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）