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新しいインスリン分泌促進機構を発見、若年性糖尿病の治療開発に期待-長寿研ほか

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2020年09月10日 AM11:45

強力なインスリン分泌促進物質「アルギニン」の新規作用機序を解明

国立長寿医療研究センターは9月9日、強力なインスリン分泌促進物質であるアルギニンの新しい作用機構を解明したと発表した。この研究は、同大研究センター老化制御研究部の今井剛部長(・客員教授)と、東京医科大学ケミカルバイオロジー講座の半田宏特任教授が、、アイオワ大学などとの共同研究として行ったもの。研究成果は、米科学誌「Communications Biology」に掲載されている。

糖尿病は、予備軍も含めると1000万人を超えるとも言われ、その平均寿命は男女ともに約10年短いとされている。すなわち、糖代謝を改善すると10年程度健康寿命が伸びる可能性がある。糖代謝を制御する最も重要なホルモンはインスリンであり、欧米人に比べて日本人はインスリン分泌能が著しく低い民族の一つだ。そのため、日本人の健康寿命延伸のためにはインスリン分泌促進機構の解明を行うことが必要である。

長い間、アルギニンが強力にインスリンを分泌する作用機序は明らかになっていなかったが、研究グループは2020年5月に、小胞体におけるアルギニンの作用機構を明らかにした。今回、新たに分泌小胞におけるアルギニンの作用機構も解明し、それがグルコキナーゼを介することを示した。グルコキナーゼ遺伝子は、若年性糖尿病(MODY2)の原因遺伝子の一つ。現在、MODY2の根本治療法は存在しない。


画像はリリースより

アルギニンがグルコキナーゼに結合できず、インスリン分泌不全によりMODY2になる可能性

まず、アルギニンはグルコキナーゼに結合すると、キナーゼ活性の亢進およびグルコキナーゼの寿命延長の働きをし、インスリン分泌を促進することを示した。

グルコキナーゼのアルギニンと結合する部位を同定したところ、3つのグルタミン酸残基(E256、E442、E443)を含むことが判明。いずれも、変異するとMODY2になる。その変異によるMODY2患者にアルギニンを投与し、インスリン分泌を測定したところ、インスリン分泌が健常人と比べて低下したという。これは、アルギニンがグルコキナーゼに結合できないと、インスリン分泌不全によりMODY2になる可能性を示唆する。

アルギニンがグルコキナーゼの量的変化を制御

次に、研究グループは、アルギニンがグルコキナーゼの量的変化を制御することを明らかにした。アルギニンが少ないと(いわゆる絶食状態)、アルギニンはE3ユビキチンリガーゼであるセレブロンと結合し、グルコキナーゼは分解される。一方、アルギニンが高くなると(食直後)、グルコキナーゼはセレブロンと乖離し、糖(グルコース、Glc)をリン酸化し、グルコース6リン酸(G6P)へ変換し、その結果、インスリン分泌促進が誘導される。

今回の研究により、アルギニンによるグルコキナーゼを介した新たなインスリン分泌機構が明らかになった。今後、MODY2の根本治療法の開発や、インスリン分泌促進につながる新規糖尿病治療薬の開発が見込まれる、と研究グループは述べている。

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