ループス腎炎の新規治療薬Voc、副作用である急性腎障害のメカニズムは?
徳島大学は5月23日、新規免疫抑制剤ボクロスポリンの副作用の要因を世界で初めて解明したと発表した。この研究は、同大大学院医歯薬学研究部腎臓内科学分野の長谷川一宏准教授、脇野修教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of the American Society of Nephrology(JASN)」に掲載されている。

画像はリリースより
(詳細は▼関連リンクからご確認ください)
カルシニューリン阻害剤(Calcinurin Inhibitor; CNI)は、臓器移植における拒絶反応、全身性エリテマトーデス(SLE)に伴うループス腎炎を含めた糸球体腎炎、関節リウマチや炎症性腸疾患などの多数の膠原病および自己免疫疾患の免疫抑制薬として広く使用されている。既存のCyclosporin A(CyA)やタクロリムス(Tac)に加え、昨年新たなCNIとしてボクロスポリン(Voclosporin; Voc)が欧米に続き日本でもループス腎炎治療薬として承認され、使用できるようになった。
CNIの副作用として、CNI腎症が知られている。今回の研究では、Voc過剰用量時の副作用である急性腎障害(以下、Voc腎症)の機序を検討した。
Voc腎症モデルマウスで尿毒素IAAの上昇を確認
まず、マウスへのVoc過量投与によりVoc腎症モデルを新たに構築した。
INMT(indolethylamine N-methyltransferase)はトリプトファン代謝に関わる酵素の一つで、INMTが低下するとIAAが増加することが報告されている。Voc腎症モデルでは、腎臓の網羅的RNA解析(bulk RNA sequencing)においてINMTの有意な低下が見られ、これに対応して尿毒素の一種のインドール物質IAA(Indole-3 Acetic Acid)の上昇が確認された。
ヒトおよびマウスのVoc腎症で「目玉様異常ペルオキシソーム」を検出
さらに、INMTが低下(IAAが上昇)するVoc腎症マウス、INMTノックアウトマウス、ヒトVoc腎症に共通して、電子顕微鏡下で内部が黒色に見える特徴的な形態を示す「目玉様異常ペルオキシソーム」が観察された。正常マウス・ヒトには認めない目玉様ペルオキシソームが機能異常も併発し、「毒性ペルオキシソーム」としてVoc腎症の原因であることが示唆された。
異常なペルオキシソームがミトコンドリア障害を引き起こす
次に、目玉様異常ペルオキシソームの出現が重篤な腎障害を引き起こすメカニズムを検討した。その結果、異常なペルオキシソームの出現によってペルオキシソームの機能が低下すると、ミトコンドリアにも異常が波及することがわかった。ミトコンドリアの機能が低下することにより、腎臓で細胞内呼吸によるATP産生が極度に低下することを見出した。以上より、Voc腎症では、細胞内部でペルオキシソーム障害→ミトコンドリア障害がドミノ式に進行することが明らかになった。
IAA除去により毒性ペルオキシソーム消失、腎機能が改善
最後に、Voc腎症を発症したマウスの尿細管のみにINMTを過剰発現させたところ、毒性ペルオキシソームが消失し、タンパク尿の減少を認めた。その機序としては、毒性インドールであるIAAの除去が重要であることがわかった。このことから、INMT活性化をもたらす薬剤などの開発が、Voc腎障害の新たな治療法開発につながると考えられた。
Vocによる副作用抑止につながる重要な知見
今回の研究では、Vocによる急性腎障害において、腎臓に目玉様異常構造ペルオキシソームが出現することをマウスモデルおよびヒト腎生検検体にて発見した。また、この異常なペルオキシソーム出現の原因として毒性インドール物質IAAを同定した。さらに、IAAの除去により、目玉様異常ペルオキシソームを消失させることにも成功した。
「Vocは、現在はループス腎炎について使用されているが、今後、他のCNI同様に腎疾患、臓器移植や膠原病、クローン病などの自己免疫疾患も対象になりうる。今回の発見に基づいてVoc副作用を抑えることができれば、慢性腎臓病や透析患者の発症抑止にも大きな成果が得られる可能性がある。これにより、透析患者の増大抑止のみならず、腎疾患や自己免疫疾患の抑止も期待される」と、研究グループは述べている。
▼関連リンク
・徳島大学 プレスリリース