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肝硬変、エクソソームがマクロファージを介して治療効果を発揮-新潟大ほか

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2021年04月01日 PM12:15

肝硬変に対して高い治療効果、マウスモデルで明らかに

新潟大学は3月31日、肝硬変に対し、間葉系幹細胞から産生され非常に小さく、安定な細胞外小胞・エクソソームがマクロファージを介して治療効果を発揮することを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野の寺井崇二教授、土屋淳紀講師、竹内卓特任助教、東京大学定量生命科学研究所発生・再生研究分野の宮島篤特任教授、同研究所ゲノム情報解析研究分野の白髭克彦教授、東京医科大学医学総合研究所分子細胞治療研究部門の落谷孝広教授、大阪大学大学院医学系研究科免疫細胞生物学の石井優教授、菊田順一准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「npj(Nature Partner Journals)Regenerative Medicine誌」に掲載されている。


画像はリリースより

肝硬変は、日本に患者が40万人程度いるとされている。肝臓は、元々障害を受けても再生しやすい臓器として知られているが、肝障害が進行し肝硬変の状態に至った肝臓では、その線維を溶かし肝臓の機能を元に戻す非侵襲的な治療法はなく、肝移植しかないのが現状だ。

新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野では、2017年より国内最初の他家間葉系幹細胞を用いた肝硬変に対する企業治験(PhaseI、II)を開始。一方、海外では自己のマクロファージを用いた治療法の開発が行われている。

これまで、研究グループは基礎研究として、間葉系幹細胞は指揮細胞として働き、実際に肝臓で働くマクロファージに指令を与えて肝硬変の組織修復を促すことを明らかにしてきた。

今回新たに、間葉系幹細胞から産生される100nm前後の細胞外小胞(エクソソーム)、中でもインターフェロンγにて間葉系幹細胞を刺激した後に産生されるエクソソームがマクロファージに影響を与えて、肝硬変に非常に高い治療効果を示すことをマウスモデルで明らかにした。

インターフェロンγであらかじめ刺激した間葉系幹細胞から産生されるエクソソーム

まず、インターフェロンγであらかじめ刺激した間葉系幹細胞から産生されるエクソソームは、生体内で非常に安定であった。その内部には多くのタンパク質やmiRNAなどの情報伝達物質が含まれており、インターフェロンγの刺激前のエクソソームとは性質が異なることが明らかになった。

この性質の変わったエクソソームは情報伝達役として、肝臓の死細胞除去や線維化の改善など組織修復に重要な働きをするマクロファージに取り込まれる。そして、これらのマクロファージが肝硬変の障害部位や線維化の領域に集まり、肝硬変の組織修復に重要な働きをしていることが判明。

さらに、エクソソームだけを投与する治療でも、その産生元である間葉系幹細胞そのものを投与する治療と同等以上の治療効果が得られることもわかったという。

細胞投与治療と、エクソソームのみ投与の治療法が開発される可能性

今回の成果で重要な点は、間葉系幹細胞の治療効果にエクソソームが重要な働きを担っていることと、そのエクソソームの中に含まれる有効物質をあらかじめ変えることにより、より高い治療効果が期待できることを明らかにした点だとしている。

今後、細胞を投与する治療と共に、細胞を投与せずエクソソームのみを投与する治療法が開発される可能性があることを示した。また、そのエクソソームの内容物を変えることで治療効果も変わることも明らかになった。

この成果は、肝硬変に対する新たな有効物質の同定や、エクソソームを用いた新たな治療法の開発につながる可能性がある、と研究グループは述べている。

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