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心臓の正常な動きに、心臓マクロファージ分泌のアンフィレグリンが重要-東大病院ほか

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2021年03月30日 AM11:45

右心室に着目し、心臓突然死が起こるメカニズムを研究

東京大学医学部附属病院は3月26日、心臓のマクロファージに注目した研究から、この細胞が分泌するタンパク質「」が、心筋細胞どうしの小さな穴を通したつながり(ギャップジャンクション)に必要であることを発見したと発表した。この研究は、同病院循環器内科の藤生克仁特任准教授、小室一成教授、千葉大学大学院医学研究院の真鍋一郎教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Nature Communications」オンライン版に掲載されている。


画像はリリースより

心臓突然死は、重症な不整脈が続くことで生じるが、全く前兆なく急に不整脈が出現して、残念ながら突然死してしまうことがある。心臓の不整脈の起源となる部分をカテーテルで焼灼・冷凍するカテーテル治療、不整脈が出現した際に電気ショックでもとに戻す植込み型除細動器治療があるが、いずれも患部の除去療法・対症療法であり、根本的な原因への治療ではない。

その原因として、どのように心筋細胞どうしの収縮の同期が維持され、正常な心臓の動きが維持されているかについてよく分かっていないことが挙げられる。心臓突然死の研究は、心臓の主なポンプである左心室を中心に展開されてきたが、最近、右心室の機能が低下していると突然死が増えるという臨床報告があったことから、研究グループは、右心室に着目して研究を行った。

心臓マクロファージ欠損マウスで重症な不整脈、短時間で突然死

マウスの右心室に圧力ストレスを与えて観察したところ、多種の免疫細胞が増加していることを発見。それぞれの免疫細胞を一種類ずつ無くしたマウスを用いて、同様に右心室へのストレスを与えたところ、免疫細胞の1つであるマクロファージを無くしたマウスだけが重症な不整脈を生じ、短時間で突然死することを見出した。このことは、心臓の中のマクロファージ(心臓マクロファージ)が突然死を予防していることを意味する。

次に、心臓マクロファージがどのように不整脈を予防しているのかを検討した。心臓は多数の心筋細胞から構成され、心筋細胞は1個の心筋細胞でも収縮することができるが、心臓全体が血液を送り出すポンプとして働くためには、1つの心筋細胞が収縮した後に、その隣の心筋細胞がすぐに収縮することが必要とされる。このように心筋細胞どうしが同期して収縮することで、心臓の正常な動きがつくられている。この心筋細胞の収縮の同期は、心筋細胞と心筋細胞が「ギャップジャンクション」と呼ばれる小さな穴を通じてつながっていることが必要であるということが知られていた。そして今回、研究グループは、心臓マクロファージが、このギャップジャンクションを正常に作るために必要であることを発見した。

アンフィレグリンは、上皮成長因子受容体を介して、ギャップジャンクションの形成に必要

心臓マクロファージは心筋細胞に比べると圧倒的に数が少なく、心筋細胞100個に対して、心臓マクロファージは1個程度しか存在しない。そこで、心臓マクロファージが多数の心筋細胞をコントロールする仕組みとして、心臓マクロファージが分泌するタンパク質を探索した。その結果、「アンフィレグリン」と呼ばれるタンパク質が、心筋細胞に存在する上皮成長因子受容体を介して、ギャップジャンクションの形成に必要であることを発見した。

アンフィレグリンを心臓マクロファージから無くしたマウスは、ギャップジャンクションが正常に形成されず、さまざまな種類の不整脈が出現し、さらに心臓へのストレスを加えると、心室頻拍・心室細動と呼ばれる重症な不整脈が出現し、高率に突然死が生じた。この心筋細胞どうしの同期性を増加させることで、正常な心臓の動きを保ち、不整脈が起こらないようにしている心臓マクロファージの機能は、右心室だけでなく全ての心臓の部位で働いていることも判明した。

「今回の研究により、正常に心臓が動くメカニズムに、心臓マクロファージが分泌するアンフィレグリンの作用機序が加わったことで、現在未解決となっている心臓突然死の診断・治療・予防法の確立へ大きく貢献することが期待される」と、研究グループは述べている。

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