糖鎖修飾フコシル化がTRAIL誘導性細胞死を制御、その詳細は？

東邦大学は9月7日、腫瘍免疫監視機構の一翼を担う分子TRAIL（Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand）によるがん細胞死を制御する糖鎖構造を発見し、その糖鎖構造が、TRAIL受容体が関わるがん治療の効果を予測する因子となり得ることを示したと発表した。この研究は、大阪大学大学院医学系研究科生体病態情報科学講座の三善英知教授、東邦大学医学部生化学講座の森脇健太准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Oncogene」に掲載されている。

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ヒトの体の中では、毎日数百～数千個もがん細胞が発生している。がん化した細胞を白血球が監視し、排除する体内の仕組みとして、腫瘍免疫監視機構が存在する。今回研究グループが注目したTRAILは、細胞傷害性リンパ球に発現して、TRAIL受容体を発現するがん細胞に細胞死を誘導することでその増殖を抑制する働きがあり、腫瘍免疫監視機構の一翼を担う。TRAILはマウスを用いた実験などにより、正常組織には傷害を与えず、がん細胞に特異的に細胞死を引き起こす性質を有することがわかっている。そのため、TRAIL受容体はがん治療の分子標的として期待され、多くの製薬会社がTRAIL受容体分子標的薬の開発を進めている。これまでにさまざまな種類のがんに対して臨床試験が実施されたが、TRAIL耐性を有するがん細胞の存在などの理由により十分な治療効果が見られない患者もおり、未だ臨床応用には至っていない。そのため、TRAIL誘導性細胞死のメカニズムや治療効果を予測する因子の解明などが必要となっている。

一方、糖鎖は、細胞によってその構造が異なることから、がん細胞と正常細胞を見分ける指標（腫瘍マーカー）としても広く臨床応用されている。研究グループはこれまでに糖鎖修飾フコシル化がTRAIL誘導性細胞死を制御することを明らかにしてきたが、その詳細はわかっていなかった。

ルイス糖鎖の発現量が多いがん細胞ではTRAIL誘導性細胞死への感受性が高い

フコシル化糖鎖は、フコースの結合の仕方でいくつかの種類にわけられる。どのフコシル化糖鎖がTRAIL誘導性細胞死を亢進させるかを調べたところ、がん細胞にルイス糖鎖というフコシル化糖鎖構造が存在するとTRAIL誘導性細胞死が亢進することが判明。ルイス糖鎖は糖タンパク質、糖脂質のどちらにも付加される糖鎖だ。どちらに付加されるルイス糖鎖が重要かを調べたところ、糖脂質に付加されるルイス糖鎖がTRAIL誘導性細胞死を制御することがわかった。より詳細な解析の結果、ルイス糖鎖が付加された糖脂質が細胞表面上に多く存在すると、細胞死を引き起こすタンパク質複合体（FADD-caspase 8複合体）の形成が促進されることがわかった。

次に、複数のヒト大腸がん細胞株や、大腸がん患者のがん組織から樹立したがんオルガノイドを用いて、がん細胞表面上のルイス糖鎖の発現量とTRAIL誘導性細胞死への感受性を調べた。その結果、ルイス糖鎖の発現量が多いがん細胞ではTRAIL誘導性細胞死への感受性が高いことが判明。このことから、がん細胞のルイス糖鎖の発現量はTRAIL受容体分子標的薬の治療効果を予測する因子となり得ることが示された。

開発中のTRAIL受容体分子標的薬の治療効果予測などに期待

ルイス糖鎖は細胞のがん化によって増加することから、古くから腫瘍マーカーとして利用されており、特に有名な腫瘍マーカーであるCA19-9もルイス糖鎖に含まれる。CA19-9の測定、または糖脂質上のルイス糖鎖を特異的に認識する抗体の樹立とその利用によって、開発中のTRAIL受容体分子標的薬の治療効果の予測とその予測に基づいた新たながん治療戦略の開発が可能となることが期待される。

また、TRAILはCAR-T療法などのがん免疫療法の治療効果を規定する因子であるということもわかっている。そのため、今回の発見は、新たながん免疫療法の治療効果予測法や治療戦略の開発につながることが期待される、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）