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アスパラガスの代謝物が、短時間作用型のACE阻害剤となる可能性-理研ほか

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2021年08月13日 AM09:45

アスパラプチンのメタボローム解析と血圧降下作用の研究を実施

(理研)は8月11日、新しく開発したメタボロミクスの解析法を用いて、アスパラガスの代謝物アスパラプチンAの生合成経路、中間体および類縁体を明らかにし、またアスパラプチンAに血圧降下作用があることを示したと発表した。この研究は、理研環境資源科学研究センター統合メタボロミクス研究グループの中林亮研究員(研究当時、現客員研究員)、斉藤和季グループディレクターらの共同研究グループによるもの。研究成果は、Journal of Agricultural and Food Chemistry」に掲載され、同誌のSupplementary Coverに選出された。


画像はリリースより

世界中で生産されている主要な野菜の一つであるアスパラガスには、血圧の上昇を抑制する作用があることがわかっており、その成分の一つとしてニコチアナミンが知られている。中林亮研究員らは、これまでに含硫黄代謝物を標的としたメタボローム解析により、アスパラガスからアスパラプチンという代謝物を発見し、この成分が血圧の調節因子の一つであるアンジオテンシン転換酵素(ACE)の阻害活性を示すことを明らかにした。今回、共同研究グループは、質量分析、安定同位体標識、MS/MSスペクトルの類似性解析を組み合わせたメタボローム解析において、アスパラプチンの生合成経路、中間体および類縁体の一斉解析を試みるとともに、アスパラプチンの血圧降下作用を調べた。

メタボロームデータのMS/MSスペクトルの類似性を一斉に解析する手法を新たに開発

研究グループはまず、アスパラプチンの構成因子の一つと考えられる含有硫黄カルボン酸のアスパラガス酸がアミノ酸のバリンから生合成される可能性を考慮し、13Cで標識したバリンで培養したアスパラガスのカルスと、非標識(12C)のバリン(通常条件)で培養したアスパラガスのカルスのメタボロームデータを、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)を用いて網羅的に取得。これらのデータを多変量解析手法の一つであるS-プロットで解析したところ、それぞれのサンプルの代謝物由来のイオンはきれいに分離した。これは、アスパラガスカルス中のバリン由来の代謝物に13C標識バリンの13Cが取り込まれたことを示している。

アスパラプチン生合成の出発物質は、バリン

次に、これらのデータを用いてMS/MSスペクトルの類似度によるペアリングを実施。13C標識の代謝物と非標識の代謝物は、質量電荷比(m/z)の値以外はほぼ類似した開裂パターンを示す。この点に着目し、得られたイオンを類似性でペアリングし、類似性によるネットワークを構築した。このペアリングを用いることで、バリン由来の代謝物のイオンの存在を自動的に判断することができる。結果、構築したネットワークに、、中間体および類縁体に関係するイオンのペアがあることがわかった。

これらのMS/MSスペクトルのペアを用いて構造解析した結果、アスパラプチンのasparagusyl基がバリン由来であること、また、生合成中間体として考えられていたS-(2-carboxy-n-propyl)-cysteineの2-carboxy-n-propyl基もバリン由来であることがわかった。

2種類の類縁体も発見、元のものをアスパラプチンAと改名

さらに、残りの代謝物に関するイオンのペアについても解析。MS/MSスペクトルから、これらの代謝物はアミノ酸のリジンあるいはヒスチジンとアスパラガス酸との結合体であることが考えられた。そこで、13Cリジンあるいは13Cヒスチジンと13Cバリンで培養したアスパラガスカルスのメタボロームデータを取得し、そのMS/MSスペクトルを構造解析に加えた。解析の結果、これらの代謝物は新規であり、アスパラプチンの類縁体であることが明らかとなった。そこで、元のアスパラプチンをアスパラプチンAと改名し、リジン型をアスパラプチンB、ヒスチジン型をアスパラプチンCと命名した。

アスパラプチンAは高血圧モデルマウスに対して血圧降下作用

最後に、アスパラプチンAは試験管内においてACEに対する阻害活性を示すことから、高血圧モデルマウスを用いて生体内の血圧降下作用を調べた。アスパラプチンAを経口投与したマウスでは、投与1時間後には迅速に血圧低下が見られ、投与2時間後で最大の血圧低下作用が確認された。さらに、投与3時間後には血圧低下作用は軽減し、投与2日後には元の血圧に戻ることがわかった。これらの結果は、アスパラプチンAが短時間作用型のACE阻害剤としての効果を持つことを示している。

強い降圧効果を持つ短時間作用型のACE阻害剤は、急速な降圧が必要となる患者に対して、救急・集中治療領域などで実用化が期待される。現在、医療現場で使用されているACE阻害剤は、内服で長時間作用型の降圧剤となるため、大動脈解離や大動脈瘤破裂などで緊急に外科手術を必要とする患者には、使用しにくい現状がある。アスパラプチンAは、ヒトにおいて降圧効果と分解作用を併せ持つ可能性があることから、将来的に医療現場で使用可能な降圧剤の重要な候補となる可能性があるという。

代謝物の解析を効率化するコンピュータを用いた解析には、標準化された手法が求められる。今回の研究手法により、安定同位体標識の代謝物と非標識の代謝物を同時に解析して、構造推定や生合成経路を解析することが可能となった。同手法を、既存の類似性解析に組み込むことで、未知代謝物の構造解析の精度が大きく高まることが期待できる。類似性を用いたネットワーク解析に、既知の代謝物、その代謝物が示す生物活性、代謝物の起源などの情報を組み込み、可視化することで、類縁体や活性物質の探索、何も情報がない未知代謝物の発見を簡便化できるものと期待できる。

未発見のアスパラプチン類に、より強いACE阻害活性を示すものがある可能性も

また、同手法を用いたアスパラプチンBおよびCの発見により、アルギニン以外のアミノ酸とアスパラガス酸が結合したアスパラプチン類の存在が示された。未発見のアスパラプチン類の中には、より強いACE阻害活性を示すものがある可能性がある。今後、より高感度の最先端質量分析装置と同研究で開発した解析手法により、その一部または全てが発見される可能性がある。さらに研究グループは、今回の研究について、国際連合が2016年に発効した17項目の「持続可能な開発目標(SDGs)」のうち、「3.すべての人に健康と福祉を」に貢献するものと考えるとしている。

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