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筋肉の損傷により、筋幹細胞が活性化することを発見-熊本大ほか

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2020年09月11日 AM11:45

筋再生の最初のステップ「サテライト細胞の活性化」はどのように誘導されるのか

熊本大学は9月3日、培養系での筋損傷モデルを構築し、損傷した筋線維から漏出する成分がサテライト細胞を活性化させることを見出したと発表した。これは、同大発生医学研究所筋発生再生分野の土屋吉史研究員、北嶋康雄助教、小野悠介准教授、長崎大学の増本博司講師の研究グループによるもの。研究成果は、「Stem Cell Reports」に掲載されている。


画像はリリースより

筋肉(骨格筋)は収縮する筋線維が束になって構成されており、個々の筋線維の周囲には新たに筋線維を作り出すことのできるサテライト細胞が存在する。激しい運動による肉離れや打撲等により筋線維が損傷しても再生できるのは、このサテライト細胞の働きによるものである。また、サテライト細胞は、筋再生に加え、発育段階での筋の成長や筋力トレーニングによる筋肥大においても欠かせない役割を担っている。一方、筋ジストロフィーなどの難治性筋疾患や、近年増加の一途を辿る加齢性筋脆弱症()の病態においては、サテライト細胞の数の減少や機能の低下がみられる。このことから、筋肉の再生治療研究において、サテライト細胞の制御機構の解明は重要な課題となっている。

成熟した骨格筋では、サテライト細胞は休止期の状態で存在する。筋損傷等の刺激が入るとサテライト細胞は速やかに活性化し、増殖を繰り返す。その後、筋分化し、既存の筋線維あるいは互いに融合することで筋線維を再生。すなわち、損傷後、筋線維が再生されるまでには、サテライト細胞の活性化、増殖、筋分化という3つのステップが必要になる。しかし、最初のステップである活性化はどのように誘導されるのか、その仕組みについてはほとんどわかっていない。

損傷筋線維から漏出する成分によりサテライト細胞を活性化、G1期に移行

筋線維が損傷するとサテライト細胞は活性化されることから、研究グループは筋損傷そのものが活性化のトリガーになると予想。しかし、骨格筋は、筋細胞とサテライト細胞以外に、血管、神経、間質組織等に存在する多様な細胞集団で構成されるため、動物の筋損傷モデルでこの仮説を証明することは困難だった。そこで、マウス筋組織から単離した単一の筋線維に物理的損傷を加え壊死させる培養系での筋損傷モデルを構築した。

この損傷モデルを用いて解析した結果、損傷筋線維から漏出する成分はサテライト細胞を活性化させ、活性化した細胞は細胞分裂の準備期にあたるG1期に入ることを見出した。このサテライト細胞の活性化は、損傷筋線維から漏出する成分を除去すると再び休止状態に戻ることから、損傷筋線維から漏出する成分は活性化のスイッチのような役割があると推察される。

損傷した筋から漏出した成分を「損傷筋線維由来因子(DMDFs;Damagedmyofiber-derivedfactors)」と命名し、質量分析によりDMDFsを同定した。DMDFsとして同定されたタンパク質のほとんどは代謝酵素であり、その中にはグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ()などの解糖系酵素や、筋逸脱酵素として筋疾患のバイオマーカーとして使われているものが含まれていた。GAPDHは、本来の機能に加えて別の役割をもつムーンライティングタンパク質として知られており、細胞死の制御や免疫反応の媒介など、解糖系酵素以外の機能が確認されている。

DMDFsとして同定した代謝酵素がサテライト細胞の活性化に与える影響を調べるため、GAPDHを含む代謝性酵素を休止期のサテライト細胞に曝露したところ、サテライト細胞は活性化しG1期に入ることが確認された。さらに、マウス骨格筋にGAPDHを事前投与し、続いて薬剤により筋損傷を誘導すると、サテライト細胞の増殖は加速した。

DMDFsの機能解明による筋疾患の病態解明に期待

以上の結果から、DMDFsは、休止期のサテライト細胞を活性化させ、筋損傷後、迅速な筋再生を誘導する機能を持つことが示唆された。損傷した筋そのものがサテライト細胞を活性化させるメカニズムは、極めて合理的で効率の良い組織再生の仕組みである。しかし、DMDFsがどのようにサテライト細胞を活性化させるのか、活性化にかかる詳細な分子機序は不明であり、今後の課題である。DMDFsのムーンライティング機能は、サテライト細胞の活性化に加え、多種多様であると予想される。近年、骨格筋はさまざまな因子を血液中に分泌し、脳、肝臓、脂肪組織など他の臓器・組織に影響を与えることがわかってきた。「今後、DMDFsの機能解明をさらに進めることで、筋疾患の病態解明や創薬開発への展開が期待される」と、研究グループは述べている。

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