米ワシントン州ボセル & マサチューセッツ州ケンブリッジ
–（ビジネスワイヤ） — シアトル・ジェネティクス（Nasdaq: SGEN）と武田薬品工業株式会社（TSE:4502）は本日、両社が第3相臨床試験ECHELON-1の患者組み入れ目標を達成したと発表しました。ECHELON-1は、未治療の進行期古典的ホジキンリンパ腫（HL）患者でフロントライン併用化学療法レジメンの一部としてアドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）を評価するランダム化試験です。アドセトリスは、古典的HLを特徴付けるマーカーCD30を標的とする抗体薬物複合体（ADC）です。アドセトリスは現在、HLのフロントライン治療として承認されていません。
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ECHELON-1に参加した患者は、HLに対するフロントライン治療の標準治療法として認められているABVD（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）か、ABVDレジメンからブレオマイシンを除いてアドセトリスとAVDを併用した新規組み合わせのいずれかの投与を受けるよう、ランダムに割り付けされました。試験は約1300人の患者を組み入れましたが、治療期間中の薬物濃度（薬物動態）測定に関する米国外の規制上の要請を満たすため、一部の施設では追加的コホートへの患者約20人の組み入れを完了するため、まだ患者組み入れを続けています。予想されるイベント発生率に基づけば、患者組み入れが続いていることにより、2017年から2018年と予定されている試験データ取得の時期が影響を受けることはありません。ECHELON-1試験は、米食品医薬品局（FDA）より特別プロトコル査定（SPA）の合意を得て実施されているもので、欧州医薬品庁（EMA）より科学的助言も受けています。
シアトル・ジェネティクスの社長兼最高経営責任者（CEO）であるクレイ・シーガル博士は、次のように述べています。「世界の大半で、新規診断ホジキンリンパ腫に対する標準治療は30年以上にわたって変わっておらず、世界的に認知された4種類の化学療法剤から成るABVDレジメンを基礎としています。ECHELON-1臨床試験で当社が目標とするのは、アドセトリスをベースとし、管理可能な安全性プロファイルで患者転帰を改善する新規の併用療法レジメンにより、標準治療のあり方を塗り替えることです。当社はECHELON-1試験の結果を報告し、この条件へのアドセトリスの適応拡大を求める生物学的製剤追加承認申請が可能になることを期待しています。」
Takeda OncologyのグローバルクリニカルリードであるDirk Huebner（MD）は、次のように述べています。「新規にホジキンリンパ腫と診断された患者の約25パーセントは、初期治療が奏功しないか、最初の2年以内に再発します。この患者集団に対する新たな治療薬候補として、現在の治療薬より効果が長く続き、再発率を低下させる治療薬の発見に関し、大きなニーズが存在します。」
アドセトリスとAVDの併用を評価した第1相試験から得たデータは2012年と2014年のASH年次総会で発表済みですが、患者25人中24人（96パーセント）が完全寛解を達成したことを示すものでした。長期フォローアップデータでは、3年間の全生存率が100パーセント、3年間の治療奏効維持生存率が92パーセントであることが実証されました。患者の30パーセント以上で発生した全グレードの有害事象で最も頻度が高かったのは、好中球減少症、悪心、末梢感覚神経障害、疲労、嘔吐、下痢、不眠、骨痛、便秘、脱毛でした。
ECHELON-1の試験デザイン
本試験はランダム化非盲検第3相試験で、進行期古典的HL患者に対するフロントライン治療として、アドセトリスとAVDの併用をABVDと比較検討します。主要評価項目は、「Cheson 2007悪性リンパ腫治療の効果判定基準改訂版」（Cheson 2007 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma）を使用して独立審査施設が評価した修正無増悪生存期間としました。副次的評価項目には全生存期間、完全寛解率、安全性を含めました。本多施設試験は北米、欧州、南米、オーストラリア、アジア、アフリカで実施中です。本試験には組織学的にステージ3ないし4の古典的HLと診断され、全身化学療法または放射線療法を受けていない患者約1300人が組み入れられています。試験データは、あらかじめ設定されたPFSのイベント数に達したら取得できるようになります。
本試験の詳細情報については、www.clinicaltrials.govをご覧ください。
古典的ホジキンリンパ腫について
リンパ腫とは、リンパ系で発生するがん種を示す一般名称で、最も一般的な血液がんです。リンパ腫にはホジキンリンパ腫（HL）と非ホジキンリンパ腫という2つの主要なカテゴリーがあります。古典的HLは、CD30陽性リード・シュテンベルク細胞の存在という特徴によって他のリンパ腫と区別されます。
アメリカがん協会によれば、2015年に米国で約9050例がHLと診断され、1150人以上がHLによって死亡すると見込まれます。
リンパ腫連合によれば、世界で毎年6万2000人以上がHLと診断され、毎年約2万5000人がHLで死亡しています。
アドセトリスについて
アドセトリスは進行中の試験30件以上で広範な評価を受けています。これらの試験は、第3相ALCANZA試験とさらに2件の第3相試験（うち1件は古典的HLのフロントライン治療、1件は成熟型T細胞リンパ腫のフロントライン治療）に加え、B細胞リンパ腫を含む他の多種類のCD30発現悪性腫瘍での試験となっています。
アドセトリスは、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE（MMAE）と結合させたADCです。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30を発現した腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。
静脈内注射用アドセトリスはFDAより、3件の適応症で承認を取得しました。これらの適応症は、（1）古典的HL患者で、自家造血幹細胞移植（自家HSCT）が失敗した患者か、自家HSCTの候補でなく、過去に少なくとも2回の多剤化学療法レジメンが失敗した患者の治療に対する通常の承認、（2）再発ないし進行のリスクが高い古典的HL患者を対象とする自家HSCT地固め療法に対する通常の承認、（3）全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）患者で、過去に1回以上の多剤化学療法レジメンが失敗した患者の治療に対する迅速承認、となります。sALCLの適応症は、全奏効率に基づいて迅速承認を受けました。sALCLの適応に対する承認継続は、検証的試験で臨床的有用性が検証・説明されることが条件になる可能性があります。カナダ保健省はアドセトリスに対し、再発性ないし難治性のHLおよびsALCLを適応症として条件付きで承認を与えました。
アドセトリスは2012年10月に欧州委員会より、2件の適応症で条件付きの市販承認を取得しました。これらの適応症は、(1)自家幹細胞移植（ASCT）後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人HL患者の治療、(2)再発性または難治性の成人sALCL患者の治療、となります。アドセトリスは55カ国以上で規制当局より市販承認を取得しています。下記の重要な安全性情報をご覧ください。
シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負っています。
シアトル・ジェネティクスについて
シアトル・ジェネティクスはバイオテクノロジー企業として、抗体を使用した革新的ながん治療薬の開発と商品化に傾注しています。シアトル・ジェネティクスは、抗体薬物複合体（ADC）の開発分野をリードする企業です。ADCは抗体が持つ標的化能力を利用し、殺細胞剤を直接がん細胞に届けるようにデザインされた技術です。当社のリードプロダクト「アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）」はCD30を標的とするADCで、武田薬品工業株式会社との提携を通じ、米国・カナダ・日本・欧州連合加盟国を含む55カ国以上で上市しています。さらにアドセトリスはCD30を発現する悪性腫瘍で広く30件以上の臨床試験が進行中で、評価に付されているところです。シアトル・ジェネティクスは、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、SGN-CD70A、ASG-22ME、ASG-15ME、SEA-CD40を含め、臨床段階にあるプログラムの充実したパイプラインを推し進めています。シアトル・ジェネティクスはADC技術に関し、アッヴィ、アジェンシス（アステラスの子会社）、バイエル、ジェネンテック、グラクソ・スミスクライン、ファイザーを含め、数多くの一流バイテクノロジー／製薬企業と提携しています。詳細についてはwww.seattlegenetics.comをご覧ください。
武田薬品について
日本の大阪を拠点とする武田薬品（TSE: 4502）は研究を基礎に据える世界的企業として、医薬品に力点を置いています。日本最大の製薬企業であり、業界の世界的リーダー企業の一角を占める武田薬品は、医薬品の革新をリードすることで世界中の人々の健康改善に真剣な努力を傾けています。武田薬品の詳細情報については、企業ウェブサイト（www.takeda.com）をご覧ください。
アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）の重要な安全性情報（米国）
枠囲み警告
進行性多巣性白質脳症（PML）：アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）の投与を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。
禁忌
アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性（例えば間質浸潤もしくは炎症またはその両方）を理由に禁忌となっています。
警告および注意
- 末梢神経障害：アドセトリスによる治療は、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱など神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、投与量を適宜修正します。
- アナフィラキシーおよび注入反応：アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。注入に伴う反応が発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。
- 血液毒性：長期（1週間以上）の重度好中球減少症およびグレード3ないし4の血小板減少症または貧血がアドセトリスで発生する場合があります。発熱性好中球減少症がアドセトリスで報告されています。アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングし、グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度の増加を検討します。発熱に関し患者をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、投与延期、投与量削減、投与中止、G-CSF予防投与後の投与を検討します。
- 重篤感染と日和見感染：アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症ないし敗血症性ショック（致死的転帰を含む）が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染発生の可能性につき、患者を密にモニタリングします。
- 腫瘍崩壊症候群：腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
- 重度腎障害が存在する場合の毒性増加：グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な腎機能の患者と比較して重度の腎障害を持つ患者で高くなっていました。重度の腎障害を持つ患者ではアドセトリスの使用を避けます。
- 中等度から重度の肝障害が存在する場合の毒性増加：グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な肝機能の患者と比較して中等度から重度の肝障害を持つ患者で高くなっていました。中等度から重度の肝障害を持つ患者ではアドセトリスの使用を避けます。
- 肝毒性：致死的転帰を含む毒性の重篤例がアドセトリスで発生しています。それらの症例は肝細胞障害と一致するもので、トランスアミナーゼもしくはビリルビンまたはその両方の上昇を含み、アドセトリスの初回投与または再投与後に発生しています。既往症の肝臓疾患の存在、ベースラインにおける肝酵素の上昇、併用薬もリスクを高める可能性があります。肝酵素とビリルビンをモニタリングします。肝毒性の新規発症、悪化、再発を経験した患者ではアドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。
- 進行性多巣性白質脳症（PML）：アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLと死亡をもたらすJCウイルス感染が報告されています。最初の症状はアドセトリスによる治療開始後のさまざまな時期に発生し、初回曝露から3カ月以内に発生した場合もあります。アドセトリスによる治療に加え、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はいずれも、PMLの診断を検討します。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
- 肺毒性：肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸ひっ迫症候群など非感染性肺毒性のイベントが、致死的転帰を一部含め、報告されています。咳および呼吸困難を含め、肺毒性の兆候・症状につき患者をモニタリングします。肺症状が新規に現れたり悪化したりした場合、評価中および症状改善までの期間はアドセトリス投与を保留します。
- 重篤皮膚反応：スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と中毒性表皮壊死症（TEN）が、致死的転帰を含め、アドセトリス投与で報告されています。SJSまたはTENが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
- 胚・胎児毒性：胎児への害が発生する場合があります。妊娠中の女性には胎児への潜在的危険性について忠告します。
最も発生頻度が高かった有害反応:
アドセトリスは単剤療法として、2件の非対称単一群試験で再発性の古典的HLまたはsALCLの患者160人を対象に研究されました。両試験を通じて最も発生頻度が高かった（20%以上）有害反応は、因果関係とは無関係に、好中球減少症、末梢感覚神経障害、疲労、悪心、貧血、上気道感染、下痢、発熱、発疹、血小板減少症、咳、嘔吐でした。
アドセトリスはプラセボ対照ランダム化試験で、自家HSCT後の再発または進行のリスクが高い古典的HL患者329人を対象に研究されました。アドセトリス治療群（患者167人）で最も発生頻度が高かった（20%以上）有害反応は、因果関係とは無関係に、好中球減少症、末梢感覚神経障害、血小板減少症、貧血、上気道感染、疲労、末梢運動神経障害、悪心、咳、下痢でした。
薬物相互作用:
強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤、P-gp阻害剤との併用は、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）への曝露に影響を与える可能性があります。
特定集団での使用:
中等度から重度の肝障害の患者または重度腎障害の患者ではMMAEへの曝露と有害反応が増加します。使用を避けます。
枠囲み警告を含め、重要な安全性情報の詳細については、アドセトリスの完全な処方情報をhttp://www.seattlegenetics.com/pdf/adcetris_USPI.pdfでご覧ください。
アドセトリスの重要な安全性情報（世界向け）
アドセトリス（ADCETRIS®）は再発性ないし難治性（r／r）のCD30陽性ホジキンリンパ腫（HL）を患い、次のいずれかに該当する成人患者の治療が適応となっています。
1. 自家幹細胞移植を受けた後
2. 自家幹細胞移植が治療選択肢でない場合で、少なくとも2回の治療法を過去に受けた後
アドセトリスは再発性または難治性の成人全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）患者の治療が適応となっています。
アドセトリスに対し過敏症を示す患者に対する同剤の使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらすので、禁忌となっています。
アドセトリスは以下を含む重篤副作用をもたらす場合があります。
- 進行性多巣性白質脳症（PML）：アドセトリスによる治療を受けた患者で、PMLおよび死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス（JCV）の再活性化が報告されています。神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発現または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。
- 膵炎：アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。
- 肺毒性：アドセトリスによる治療を受けた患者で肺毒性の症例が報告されています。肺の症状（例：咳、呼吸困難）が新規発症または悪化した場合、迅速な診断評価を実施する必要があります。
- 重篤感染および日和見感染：アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症／敗血症性ショック （致死的転帰を含む）、帯状疱疹などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。患者に対しては治 療中、重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、注意深くモニタリングする必要があります。
- 注入に伴う反応：注入に伴う即時反応または遅延反応と、アナフィラキシーがアドセトリス投与で発生しています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングする必要があります。
- 腫瘍崩壊症候群（TLS）：アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあり、密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理する必要があります。
- 末梢神経障害（PN）：アドセトリスによる治療は感覚優位の末梢神経障害をもたらす場合があります。末梢運動神経障害の症例も報告されています。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などPNの症状につき、患者をモニタリングする必要があります。
- 血液毒性：グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期（1週間以上）のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングする必要があります。
- 発熱性好中球減少症：発熱性好中球減少症が報告されています。患者を発熱につき密にモニタリングし、最適な医療に基づき管理する必要があります。
- スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）：SJS およびTENが報告されています。致死的転帰が報告されています。
- 高血糖症：試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数（BMI）の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングする必要があります。
- 腎障害および肝障害：腎障害および肝障害の患者における経験は限られています。母集団薬物動態解析の結果は、MMAEのク リアランスが中等度から重度の腎障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しました。アラニンアミノトランスフェラーゼ （ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇が報告されています。ブレンツキシマブ・ベドチンの投与を受けている患者では、 肝機能を定期的にモニタリングする必要があります。
- 賦形剤におけるナトリウム量：本医薬品は1回の投与量当たり最大2.1 mmol（47mg）のナトリウムを含みます。ナトリウム制限食を取っている患者で考慮する必要があります。
重篤な有害薬物反応には、好中球減少症、血小板減少症、便秘、下痢、嘔吐、発熱、末梢運動神経障害および末梢感覚神経障害、高血糖症、脱髄性多発性神経炎、腫瘍崩壊症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群が含まれます。
アドセトリスは単剤療法として、2件の第2相試験で160人の患者を対象として研究されました。両試験を通じ、非常に頻度が高い（1/10以上）と判断された有害反応は、感染症、好中球減少症、末梢感覚神経障害、下痢、悪心、嘔吐、脱毛症、掻痒症、筋痛症、疲労、発熱、注入に伴う反応でした。頻度が高い（1/100以上1/10未満）と判断された有害反応は、上気道感染、帯状疱疹、肺炎、貧血、血小板減少症、高血糖症、末梢運動神経障害、めまい、脱髄性多発性神経炎、咳、呼吸困難、便秘、発疹、関節痛、背部痛、悪寒でした。
以上がアドセトリスによる潜在的副作用のすべてではありません。処方に先立ち、製品概要（SmPC）をご参照ください。
シアトル・ジェネティクスによる将来見通しに関する記述について：
本プレスリリースに記載された記述の一定部分は将来見通しに関するもので、例えばアドセトリスの進行期古典的HLの治療薬としての可能性、ECHELON-1試験の予想されるデータ取得時期、シアトル・ジェネティクスのアドセトリス臨床開発プログラムの期待される利益、ECHELON-1での条件にアドセトリスの適応拡大を求める生物学的製剤追加承認申請の可能性を含め、アドセトリスの治療的／商業的可能性に関する記述などが、それらに該当します。実際の結果や進展の結末は、これら将来見通しに関する記述で予想または含意されているものと大きく異なる場合があります。これらの違いをもたらし得る要因には、アドセトリスの使用に伴う有害事象のリスク、先行する企業主導臨床試験または研究者主導臨床試験の有望な結果の後でもアドセトリスの臨床試験で否定的な結果または予想外の結果が得られる場合、アドセトリスに不都合な影響を与える規制当局の対応が含まれますが、これらはいずれもシアトル・ジェネティクスがECHELON-1その他の条件にアドセトリスのラベル掲載適応症を拡大できない状況をもたらし得ます。シアトル・ジェネティクスはECHELON-1その他の当社臨床試験において、実施またはデータ取得の遅延を経験する場合があり、それらは医薬製品の開発に固有の困難さと不確実性を含め、さまざまな原因で起こります。シアトル・ジェネティクスが直面するリスクや不確実性の詳細については、2015年9月9日に米証券取引委員会に提出した直近のフォーム8-K報告書の別紙99.1の「リスク要因」に掲載されています。シアトル・ジェネティクスは、いかなる将来見通しに関する記述についても、新しい情報、将来の出来事、その他の結果にかかわらず、更新ないし変更する意図ないし義務を一切否認します。
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