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德國殷格翰

(美國商業資訊)–僅供美國以外媒體

兩個供新藥查驗登記之大型第三期臨床研究 (LUX-Lung 3 及 LUX-Lung 6) 皆證實：不可逆標靶藥物 (afatinib) 對於亞洲人或非亞洲人的治療效果皆比化療更優越，而其副作用亦是能被妥善控制的^2,3。新的次族群分析報告證實，無論為亞裔或非亞裔人種，不可逆標靶藥物 (afatinib) 都能夠安全的治療具有表皮生長因子 (EGFR) 接受體突變陽性的非小細胞肺癌 (NSCLC)¹。

今年的世界肺癌大會 ( World Congress on Lung Cancer, 簡稱WCLC) 發表的前瞻性數據中發現，不可逆標靶藥物對於罹患罕見EGFR接受體突變 ⁴ 及腦轉移 ⁵ 的非小細胞肺癌治療是更加確定。此一發現更確認為患有EGFR突變陽性的非小細胞肺癌亞裔或非亞裔患者之第一線治療。

全球臨床研究 LUX-Lung 3 及涵蓋中國、韓國、泰國三個國家的亞洲臨床研究 LUX-Lung 6皆顯示，相較標準化學治療只能使腫瘤停止生長（無疾病惡化存活期, PFS）僅略超過半年，不可逆標靶藥物 (afatinib)可使腫瘤停止生長將近一年^2,3。

• LUX-Lung 3 (治療常見EGFR突變陽性之比較) 不可逆標靶藥物(afatinib)的無疾病惡化存活期(PFS)為13.6個月 vs. 標準化療 (pemetrexed/cisplatin) 為 6.9 個月

• LUX-Lung 6 (治療所有EGFR突變陽性之比較) 不可逆標靶藥物(afatinib)的無疾病惡化存活期(PFS)為13.7個月 vs. 標準化療 (gemcitabine/cisplatin) 為 5.6 個月

除了腫瘤的控制效果相當持久，不可逆標靶藥物 (afatinib)還能改善許多肺癌症狀，例如咳嗽、胸痛及呼吸困難，並提升病患的整體生活品質^2,3。

肺癌為全世界及台灣最常見且死亡率最高的癌症，在亞洲，肺癌佔所有癌症發生率的14%以上，而死亡病例更佔所有癌症死亡率的 18%。但發病率因地區而異；最高的是在東亞地區，在中國每年超過50萬新肺癌病例被確診，日本超過86,000病例，台灣超過9,000例⁶。台灣衛生福利部於五月底公佈統計民國一百年有超過8000名患者死於肺癌¹²。

由於預後不佳，選擇適合的治療方式更變成是肺癌治療最重要的一環。

LUX-Lung 3及LUX-Lung 6的安全性評估皆證實，接受不可逆標靶藥物 (afatinib)治療的亞裔或非亞裔患者發生之不良反應 (AEs) 及耐受程度與先前發表的研究一致。最常發生之第三級以上的副作用，如腹瀉、皮疹/痤瘡及口內炎(口腔發炎) 並沒有人種上的差異¹。兩個臨床研究皆顯示，副作用的發生是預期的、是暫時性的、及可以處理的，因此因為副作用而退出臨床研究的比例非常少^2,3。

台大醫院醫學研究部主任，同時也是LUX-Lung 3臨床研究總主持人楊志新教授表示：「經由次族群人種分析證實，不可逆標靶藥物 (afatinib)對亞裔或非亞裔人種一樣安全有效。但因為亞裔發生EGFR突變的機率是西方人的三倍，不可逆標靶藥物 (afatinib)因此變成治療EGFR突變陽性之非小細胞肺癌的重要選擇之一」。

從三個研究報告整個報告中發現，不可逆標靶藥物 (afatinib)於治療罕見EGFR突變的效果和常見EGFR突變 (deletion 19, L858R) 是一致的⁴。

另一個子族群分析中發現, 使用不可逆標靶藥物 (afatinib)做為第一線治療患有常見EGFR 突變之腦轉移的病患⁵一樣有效。

百靈佳殷格翰公司資深醫學副總裁 Klaus Dugi 教授表示：「不可逆標靶藥物 (afatinib)不但以新藥查驗登記為目標的第三期臨床研究中證實其治療效果，後續的LUX-Lung 臨床研究更持續證實不可逆標靶藥物 (afatinib)的療效及安全性。臨床試驗的結果令人鼓舞，預期能夠治療更多患有EGFR突變且部分人種的患者」。

編註

關於發表在世界肺癌年會的不可逆標靶藥物 (afatinib)研究

安全性評估 － 次族群分析¹

LUX-Lung 3 及LUX-Lung 6 的次族群分析裡，共有468位患有EGFR突變陽性的患者 (404位亞裔及64位非亞裔) 接受一天一次口服40mg不可逆標靶藥物 (afatinib)的治療直到腫瘤再度生長或是無法再忍受副作用的發生為止。 其中發生嚴重副作用的比例，亞裔 (20.8%) 明顯比非亞裔 (28.1%) 來的低；而發生第三級的腹瀉及口腔癌也較少見於亞裔人種。

罕見突變 － 次族群分析⁴

非小細胞肺癌中，具有罕見EGFR突變的比例約佔所有EGFR突變的10%。此分析共包含三個臨床研究，分別為第二期臨床研究LUX-Lung 2及兩個第三期臨床研究LUX-Lung 3及LUX-Lung 6。具有EGFR突變陽性的患者被區分為常見突變 (Del19 或L858R) 或是罕見突變 (其他單獨或是複合突變)。以獨立審查評估的方式進行客觀反應率 (objective response rate)、疾病控制率 (disease control)、反應持續時間 (duration of response)、與無疾病存活期 (progression-free survival，簡稱PFS) 為主要指標。數據分析顯示，最高中位數見到反應持續時間為11.1個月，無疾病存活期 (PFS) 為10.7個月，及存活時間為18.6個月。

腦轉移 － 次族群分析⁵

LUX-Lung 3臨床研究中將具有EGFR突變陽性的患者以2:1隨機分配到一天一次服用40 mg 不可逆標靶藥物 (afatinib)組或是六個周期的標準劑量的化療療程 (pemetrexed/cisplatin)。參加臨床研究的肺癌腦轉移患者的腫瘤大小都持續被紀錄，以每6週回診一次共48週之後每12週回診一次直至腫瘤再度生長為止。

數據分析顯示，具有腦轉移的非小細胞肺癌患者在接受不可逆標靶藥物 (afatinib)治療後，其客觀反應率 (達腫瘤明顯縮小) 可達化學治療的三.五倍 (70%：20%)、無疾病惡化存活期可達化學治療的兩倍 (11.1個月： 5.4個月) 。

關於 LUX-Lung 3 臨床研究²

LUX-Lung 3 為大規模的隨機分配、開放標示、供查驗登記之第三期臨床研究，旨在針對 表皮生長因子 (EGFR) 接受體突變的第三期 B階段或第四期非小細胞肺癌 (NSCLC)患者，比較不可逆標靶藥物與併用兩種化療藥物的療法 (pemetrexed / cisplatin)，分別作為第一線治療時療效的差異。 本試驗全球共收錄345 位 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌 (NSCLC)患者，為針對此種患者族群以最佳標準化療 pemetrexed/cisplatin 作為對照組的第一個臨床試驗。

最常見的不可逆標靶藥物 (afatinib)相關不良反應為腹瀉 (14%)，皮疹 (16%)，及甲溝炎 (11%)。最常見的化療 (pemetrexed/cisplatin) 相關第三級副作用為嗜中性白血球減少症 (neutropenia, 15%)，疲倦 (13%)，及白血球低下症 (leucopenia, 8%)。因為藥物副作用導致病患必須停藥的情形在不可逆標靶藥物 (afatinib)組為8% ；而在化療組為12%。其中只有1% 的病患是因為腹瀉而中斷不可逆標靶藥物 (afatinib)治療。

關於LUX-Lung 6 臨床研究³

LUX-Lung 6為目前人數最多的隨機分配、開放標示、供查驗登記之第三期臨床研究，旨在比較EGFR突變的亞裔患者於晚期或是轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 使用不可逆標靶藥物或併用兩種化療藥物(cisplatin/gemcitabine) 做為第一線治療的差異性。

此研究從中國、南韓、及泰國共收錄364 位患有EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者 (第三期B階段或第四期, 日常體能狀態評分 0 – 1, 從來沒有接受過化療) 以2:1的方式隨機分配到一天一次口服40mg不可逆標靶藥物 (afatinib)組 (共242人) 或是由靜脈輸入化療藥物組 (cisplatin/gemcitabine: 75mg/m² 第一天 / 1000 mg/m² 第一天及第八天, 每21天為一個周期至6個周期, 共122人)。主要評估指標為獨立審查委員會 (independent review committee，簡稱IRC) 對所有的造影資料進行檢視無惡化之存活期(progression free survival, 簡稱PFS)。Cisplatin/gemcitabine 是在中國、韓國、及泰國常使用在治療非小細胞肺癌的第一線化學治療

關於不可逆標靶藥物(英文品名GIOTRIF, 學名afatinib)

Afatinib在台灣、歐盟國家、墨西哥、及智利被核准的英文品名是GIOTRIF®, 中文品名是妥復克®；適用於具有EGFR-TK突變之局部晚期或轉移性之非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者之第一線治療。

在美國，afatinib被核准的英文品名是GILOTRIF®；適用於具有EGFR-TK (exon 19 deletions 或 L858R) 突變之局部晚期或轉移性之非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者之第一線治療⁷。

Afatinib為不可逆性全 ErbB 家族阻斷劑，可抑制所有 ErbB 家族激酶接受體的細胞訊息傳導²，已知此類細胞訊息傳導在最具侵襲性的癌症和死亡率高的癌症（如肺癌、乳癌和頭頸癌）的腫瘤生長和擴散上，具有重要性^8,9。目前也正針對頭頸癌，進行afatinib的第三期臨床試驗。

關於肺癌

肺癌為全世界最常見的癌症，每年全球有 160 萬名新病例，其中超過54%發生在亞洲。全球而言，肺癌佔所有癌症死亡病例的 18.5%¹⁰；也佔所有癌症新病例的 13%¹¹，抽菸是引致肺癌的主要原因。其中10-15%患有非小細胞肺癌 (NSCLC) 的白種人和40% 的亞洲人患者具有 EGFR 突變，其中有 90% 的患者檢驗結果屬於兩種常見的突變 (Del19 或 L858R)¹²。

致編輯

請參閱此網站：https://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2013/27_october_2013_oncology.html

* In the EU, Taiwan, Mexico and Chile, afatinib is approved under the brand name GIOTRIF, and in the U.S. under the brand name GILOTRIF^TM for use in patients with distinct types of NSCLC. Afatinib is under regulatory review by health authorities in Asia and other countries.

References

^1. Sequist LV, et al. Comparative safety profile of afatinib in Asian and non- Asian patients with EGFR mutation-positive (EGFR M+) non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at World Congress on Lung Cancer 2013

^2. Yang JC, Shuler M, Yamamoto N, et al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(18,Suppl):abstract LBA 7500

^3. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013.

^4. Yang J C-H, et al Activity of afatinib in uncommon epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Findings from three trials of afatinib in EGFR mutation-positive lung cancer. Oral presentation at World Congress on Lung Cancer 2013.

^5. Schuler M, et al. Efficacy of afatinib vs. chemotherapy in treatment-naïve patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring activating EGFR mutations with or without metastatic brain disease. Mini-Oral presentation at World Congress on Lung Cancer 2013.

^6. Ferlay J et al. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010; 46 765-781.

^7. U.S. GILOTRIF™ Prescribing Information.

^8. Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:342-50.

^9. Reid A, et al. Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu). Eur J Cancer 2007;43:481-9

^10. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917.

^11. Cancer Research UK. UK lung cancer incidence. CancerStats – Key Facts 2009. [Online] Available at: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/lung/incidence/ [Last Accessed October 2013].

^12. 衛生署新聞公告，民國101年5月25 ，http://www.doh.gov.tw/CHT2006/DM/DM2_p01.aspx?class_no=25&level_no=1&doc_no=84788