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一项III期临床试验显示,大冢公司治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的研究化合物tolvaptan(托伐普坦)达到主要终点

2012年11月04日 AM04:55
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东京

(美国商业资讯)–大冢制药株式会社(OPC)今天宣布,治疗ADPKD的研究药物tolvaptan (托伐普坦)的临床试验结果在美国肾病学会年会上首次呈报,同时在《新英格兰医学杂志》(在线访问www.NEJM.org)上在线发表。常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种遗传性疾病,特点是肾脏中发生多发性囊肿。Tolvaptan(托伐普坦)达到主要终点,即在3年研究期间,ADPKD患者的肾脏总体积(TKV)增长速率显著(p<0.001)低于安慰剂组(低近50%)。该结果来自于TEMPO(Tolvaptan托伐普坦)治疗常染色体显性多囊肾病的有效性、安全性和疾病转归)3:4研究,该研究为III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验,纳入1,400多例患者。Tolvaptan(托伐普坦)是一种选择性V2血管加压素受体拮抗剂,据推测能够通过减少肾脏囊肿的发生和生长来减缓ADPKD的进展,肾脏囊肿的发生和生长是ADPKD的特征性表现,常引起疼痛、高血压和肾功能衰竭。ADPKD是遗传性肾病的首要病因,受累的确诊患病率估计介于1:1000-1:4000 i之间。

Mayo Clinic肾病和高血压科内科学教授Vicente E. Torres, M.D., Ph.D在世界顶尖的肾病会议——美国肾病学会(ASN)2012年“肾脏周”的“高影响力临床研究”分会场上呈报了试验结果。该研究评估tolvaptan(托伐普坦)治疗ADPKD及其在罹患该病的患者中引起的并发症的有效性和安全性。

Torres医生说:“ADPKD是最常见的遗传性肾病,也是全球第四大常见的肾功能衰竭总病因。在绝大多数罹患该病的患者中,肾脏内部无节制的囊肿生长破坏了组织,引起高血压和痛苦的并发症,并对生活质量产生消极影响。本研究的结果揭示了一种有潜力的治疗手段,在用药的三年时间里,它能钝挫肾脏的生长、减少关联的症状、减缓肾功能下降。”

大冢制药开发与商业化公司总裁兼首席执行官William H. Carson, M.D.说:“该研究的数据令人印象深刻,为向全球监管部门递交审批提供了坚实的依据。Tolvaptan(托伐普坦)是由日本大冢发现的,如果能获得监管部门的核准,有望成为首个用于治疗ADPKD患者的药品。我们的研究理念是开辟前所未有的道路,获得只有大塚才能企及的发现。”

研究设计和结果

该项III期、随机、双盲、安慰剂对照、为期3年的试验在全球129家研究单位入组ADPKD成人患者(男女不论、年龄介于18-50岁)。该研究旨在评估研究药物tolvaptan(托伐普坦)治疗ADPKD的有效性和安全性。患者按2:1的比例随机接受tolvaptan(按耐受情况接受45/15、60/30 或 90/30毫克,每日一次,上午/下午分次给药方案)或安慰剂。该研究中,1,445例患者随机进入研究,961例接受tolvaptan(托伐普坦),484例接受安慰剂。

主要有效性终点是tolvaptan(托伐普坦)相对于安慰剂的TKV(肾脏囊肿生长的一种指标)变化年速率。关键的次要终点是ADPKD进展事件的复合指标,包括肾功能恶化、发生严重肾脏疼痛、高血压恶化和蛋白尿(即尿中出现蛋白质)恶化和肾功能的一个指标(血清肌酐水平倒数的斜率变化)。

在3年研究期间,tolvaptan(托伐普坦)组的TKV增长速率显著低于安慰剂组(分别为每年2.80% vs.每年5.51%, p<0.001)。

关键的次要终点显示,tolvaptan(托伐普坦)组的肾功能恶化、肾脏疼痛、高血压或蛋白尿等多项事件的风险显著较低(危险比= 0.87, 95% CI: 0.78-0.97, p=0.0095)。对该终点的效应,其贡献来自于肾功能恶化事件风险降低61%(危险比= 0.39, CI: 0.26-0.57, p<0.001)和肾脏疼痛恶化事件风险降低36%(危险比= 0.64, CI: 0.47-0.89, p=0.007)。此外,tolvaptan组肾功能下降的斜率(即速率)约比安慰剂治疗患者小30%(血清肌酐的倒数, 每年-2.61 versus -3.81 (mg/mL)-1, p <0.001)。

总体上,1,157例(80.1%)患者完成为期三年的试验(tolvaptan托伐普坦)和安慰剂治疗患者分别为77.0% 和 86.2%)。Tolvaptan(托伐普坦)治疗患者因不良事件停药者比安慰剂治疗患者多(分别为15.4%和5.0%)。与tolvaptan(托伐普坦)治疗关联的最常见不良事件(≥10%且名义上显著大于安慰剂组)与其促排水作用模式相关:口渴 (55.3% vs. 20.5%)、多尿(38.3% vs. 17.2%)、夜尿(29.1% vs. 13.0%)、尿频(23.2% vs. 5.4%)和烦渴(10.4% vs. 3.5%)。安慰剂组更为多见的常见不良事件(≥10%且名义上显著大于tolvaptan组)包括肾脏疼痛、血尿和泌尿道感染。 tolvaptan(托伐普坦)治疗患者更为多见的实验室异常包括钠升高 (4.0% vs 1.4%)、尿酸升高(6.2% vs 1.7%)和ALT或AST显著升高(4.7% vs 1.7%)。

关于ADPKD

多囊肾(PKD)的特点是肾脏内发生遗传或获得性基因突变所致的多发性、非恶性囊状结构。i,ii PKD有两种主要的遗传形式。常染色体显性(ADPKD)是最常见的PKD形式,确诊患病率介于1:1000-1:4000之间。i 双侧肾脏的囊肿发生和生长导致肾功能的慢性损害,约50%的患者可导致终末期肾病(ESRD)和肾功能衰竭。,iii ADPKD的症状表现通常起病于成人期。ii

关于大冢塚药株式会社

大冢制药株式会社成立于1964年,是一家全球性健康保健公司,企业理念是:“大冢人为改善人类健康创造新产品。”大冢研究、开发、制造和营销创新和原研产品,专注于治疗疾病的药品和维持日常健康的营养制品。大冢致力于成为创造全球价值的企业,遵循从事人类健康和生命业务的企业所必需的至高伦理标准,维护有活力的企业文化,并与当地社区和自然环境和谐相处。

大冢制药株式会社是大冢控股株式会社的全资子公司,后者是大冢集团的控股公司。大冢集团在全球25个国家和地区开展业务,2011财年合并销售额约为147亿美元。

 
i Torres, VE, Harris, PC, and Pirson, Y. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Lancet. 2007;369:1287-1301.
ii Patel V, Chowhury R, and Igarashi P. Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:99-106.
iii Tan Y, Blumenfeld J, and Rennert H. Autosomal dominant polycystic kidney disease: genetics, mutations and microRNAs. Biochimica Biophysica Acta. 2011;1812:1202-1212.
 

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