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片頭痛の前兆に関与する遺伝子GLT-1を同定、マウスの実験で-東京医歯大ほか

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2020年06月29日 AM11:45

神経細胞の興奮性を制御する「グルタミン酸代謝」に注目

東京医科歯科大学は6月25日、グルタミン酸輸送体「GLT-1遺伝子」が、片頭痛の前兆における感受性に関与することを動物実験で明らかにしたと発表した。この研究は、同大難治疾患研究所分子神経科学分野の相澤秀紀前准教授(現 広島大学大学院医系科学研究科教授)と田中光一教授の研究グループによるもの。研究成果は、国際科学誌「GLIA」オンライン版に掲載されている。

頭痛は、日常生活へ支障を来す病気で、成人の約半数が抱えるとされている。その中でも、片頭痛は激しい痛みを伴い、50歳未満の損失生存年数が最も多く、大きな社会的損失を生み出しており、片頭痛の治療・予防法開発は社会的に喫緊の課題だ。

片頭痛患者の3分の1では、その痛みに先立って視野の一部が欠けたり、歪んだりする前兆現象を示す。片頭痛の前兆では、大脳皮質が拡延性抑制と呼ばれる病的興奮状態に陥るといわれており、そのメカニズムの解明は片頭痛の病態解明や治療法開発に欠かすことができない。しかし、拡延性抑制のメカニズムは不明な点が多く残されている。

今回、研究グループは、神経細胞の興奮性を制御するグルタミン酸代謝に注目して研究を進めた。グルタミン酸は、アミノ酸の一種で細胞外では興奮性の神経伝達物質としてはたらく。細胞外グルタミン酸濃度は主に「グルタミン酸輸送体」と呼ばれる遺伝子により制御されているため、研究グループは「グルタミン酸輸送体が片頭痛の前兆の感受性を決定する」という仮説を立てた。


画像はリリースより

グリア細胞失調に伴うグルタミン酸体代謝異常が片頭痛前兆の感受性を決定

脳のグルタミン酸輸送体はGLT-1、GLAST、EAAC1の3種類がある。そのため研究グループは、それぞれの遺伝子を欠損したマウスを作製し、脳の興奮性を調べた。片頭痛の前兆では、大脳皮質に拡延性抑制が引き起こされる。そこで、それぞれの遺伝子欠損マウスにおける拡延性抑制を調べた結果、GLT-1欠損マウスでのみ、その頻度が上昇していたという。

GLT-1遺伝子は、主にグリア細胞の一種であるアストロサイトが産生している。また、GLT-1欠損マウスでは、細胞外グルタミン酸が蓄積しやすくなっていることも明らかになった。これらの結果は、グリア細胞の失調に伴うグルタミン酸体代謝異常が片頭痛前兆の感受性を決定することを示している。

片頭痛を含む神経疾患の新たな治療薬開発に期待

現在、片頭痛治療で用いられている薬剤は、血管作動薬や抗てんかん薬、抗うつ薬などさまざまだ。これらのことは、片頭痛がいくつかの亜型に分けられ、それぞれに対応した治療法の開発が必要であることを示唆している。今回の研究結果は、片頭痛の前兆(拡延性抑制)への感受性に関与する遺伝子としてGLT-1を新たに見出し、GLT-1遺伝子およびその主な産生細胞であるグリア細胞が前兆を伴う片頭痛の新しい治療標的として有効であることを示している。

また、拡延性抑制は片頭痛のみならず、脳虚血、脳外傷、てんかんなどの神経疾患の病態進展に関与することが知られている。今後、GLT-1遺伝子のはたらきを増強する薬剤をスクリーニングすることで、片頭痛を含むこれら神経疾患の治療・予防戦略へ向けた研究が加速されると期待される、と研究グループは述べている。

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