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武田肿瘤部在美国血液学会(ASH)第62届年会上展示其在血癌领域的领导地位

2020年11月11日 AM01:37
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马萨诸塞州剑桥和日本大阪

(美国商业资讯)–武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502/NYSE:TAK)(“武田”)今天宣布,其将在2020年12月5日至8日召开的美国血液学会(ASH)第62届年会上呈报公司赞助的22篇摘要。该公司在ASH的科学研究将确定促进血癌治疗的独特方法,展示其开发和提供满足患者需求的变革性解决方案的承诺。武田还将在会上呈报其更广泛的血液学产品阵容和产品管线数据。

武田肿瘤治疗领域部主管Chris Arendt表示:“在今年的ASH上,武田的肿瘤研发更新强调我们的承诺,即转变现有治疗方式、研究真正的新创途径,以满足白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血癌患者的紧要需求。我们对治愈癌症的追求是由我们的如下承诺所驱动的,即向所有患者提供挽救生命的药物,包括治疗选择有限或无效的患者。”

将呈报的关键数据包括:

  • Pevonedistat:来自2期Pevonedistat-2001试验的子分析将口述呈报。该分析针对研究中的较高危骨髓异常增生综合征(MDS)亚组的转归,显示与阿扎胞苷单药组相比,Pevonedistat+阿扎胞苷组无事件生存期较长、缓解持续时间较长、转化为急性髓细胞白血病较晚,未增加骨髓抑制。此外,Pevonedistat+阿扎胞苷的安全性接近阿扎胞苷单药组。尽管转归不佳,但近10年来,较高危MDS治疗尚无新进展,对安全性良好、不会加重骨髓抑制的有效治疗药物是有需求的。
  • ICLUSIG®(帕纳提尼):ICLUSIG的OPTIC试验中期分析数据将口述呈报。该数据通过第二代(2G) TKI治疗失效的伴有或没有突变的难治性慢性期慢性髓细胞白血病(CP-CML)患者采用基于缓解的给药方案,凸显第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ICLUSIG的修订版收益风险。另一篇口述呈报将报道一项汇总子分析,凸显PACE和OPTIC试验的患者,包括2G TKI后条件下样本量最大的患者群体评估。尽管CP-CML常可处治,但先前2G TKI治疗已失效的患者,尤其是难治性患者,远期转归差,说明CP-CML患者的治疗仍有差距。
  • NINLARO™(伊沙佐米):TOURMALINE-MM2试验结果将口述呈报。该研究旨在评估NINLARO联合来那度胺和地塞米松治疗新诊断的不适用移植的多发性骨髓瘤患者。虽然该试验未达到统计学意义阈值和主要终点无进展生存期(PFS),但研究发现添加NINLARO后,总体上中位PFS延长13.5个月。预设扩大高危细胞遗传学亚组中,添加NINLARO后,中位PFS为23.8个月,而安慰剂组为18.0个月。 新诊断的多发性骨髓瘤患者需要额外的基于蛋白酶体抑制剂的治疗选择,因为目前尚无获批的全口服选择。
  • ADCETRIS®(维布妥昔单抗):2项3期一线淋巴瘤研究5年随访数据将进行壁报呈报。ECHELON-1试验数据评估ADCETRIS+多柔比星、长春碱、达卡巴嗪(ADCETRIS+AVD)治疗既往未曾治疗的III/IV期霍奇金淋巴瘤,结果显示,随着随访时间延伸,与现行标准治疗ABVD相比,ADCETRIS联合AVD展现出稳健、持久的治疗收益,与疾病分期、国际预后指数危险因素评分、PET2状态无关。同时呈报ECHELON-2的阳性最终分析,该分析评估ADCETRIS+CHP(环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)(ADCETRIS+CHP) vs标准治疗用于CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者的一线治疗。ECHELON-1和ECHELON-2试验中的ADCETRIS安全性接近已确立的ADCETRIS联合化疗的安全性。

已接受的肿瘤学摘要包括:

注意:所有列出的时间均为太平洋时间

Pevonedistat

ICLUSIG®(帕纳替尼)

多发性骨髓瘤

ADCETRIS®(维布妥昔单抗)和淋巴瘤

关于Pevonedistat

Pevonedistat是同类首创NEDD8活化酶(NAE)抑制剂,可阻断某些蛋白质的修饰。Pevonedistat治疗可破坏细胞周期进程和细胞存活,导致包括白血病在内的癌细胞死亡。临床前研究显示,Pevonedistat联合阿扎胞苷有抗肿瘤活性、耐受良好,AML患者中的1期研究显示临床活性有前景。3期研究目前正在评估Pevonedistat用于不适合移植或强化诱导化疗(非适格)的HR-MDS、HR-CMML和AML患者的一线治疗,一项2期研究同时正在探索联合阿扎胞苷和venetoclax的三联疗法用于非适格AML。

关于ICLUSIG®(帕纳提尼)片

ICLUSIG是一种激酶抑制剂,靶向作用于BCR-ABL1,这是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG属于靶向抗癌药,其设计采用了一种基于计算及结构的药物设计平台,针对性地抑制BCR-ABL1及其突变的活性。ICLUSIG抑制本体BCR-ABL1,同时抑制所有BCR-ABL1治疗耐药性突变,包括耐药性最强的T315I突变。ICLUSIG是唯一获得批准的TKI,其显示出对BCR-ABL1的T315I关守突变的活性。该突变与对所有其他批准的TKI的耐药相关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准。ICLUSIG适用于治疗其他TKI治疗药物均不适用的CP、加速期或急变期CML或Ph+ ALL成人患者,以及治疗T315I阳性CML(慢性期、加速期或急变期)或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CML患者。

重要安全性信息(美国版)

警示:动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝脏毒性

有关完整的加框警示语,请参阅完整处方信息。

  • 动脉阻塞:发生于至少35%的ICLUSIG®(帕纳提尼)治疗患者,包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病、需要急诊血管再通手术。伴有或不伴有心血管危险因素的患者,包括50岁以下患者,曾经发生上述事件。若发生动脉阻塞,应中断或停用ICLUSIG。决定是否重启ICLUSIG治疗时,应权衡收益与风险。
  • 6%的ICLUSIG治疗患者发生静脉血栓栓塞。应监测血栓栓塞的证据。若患者发生严重的静脉血栓栓塞,应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
  • 心力衰竭,包括致死病例,发生于9%的ICLUSIG治疗患者。应监测心功能。若有心力衰竭新发或恶化,应中断或停用ICLUSIG。
  • 肝脏毒性、肝脏衰竭和死亡曾发生于ICLUSIG治疗患者。应监测肝功能。若疑诊肝脏毒性,应中断ICLUSIG。

警示与注意事项

动脉阻塞:1期至2期试验纳入的患者中,35%报告有加框警示语中的动脉阻塞事件(AOE)。2期试验显示,33%的ICLUSIG治疗患者发生心脏血管(21%)、周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉阻塞事件。部分患者出现1种以上事件。致死性和危及生命的事件发生于治疗起始的2周内,发生时剂量低至每天15毫克。ICLUSIG还能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手术。至首次AOE的中位时间介于193-526天。发生这些事件最常见的危险因素有高血压、高血脂症、心脏病史。AOE多发于高龄者、有下列病史者:缺血、高血压、糖尿病、高血脂症。若疑似发生AOE,应中断或停用ICLUSIG。

静脉血栓栓塞:静脉血栓栓塞事件发生于6%的患者,发生率分别为5% (CP-CML)、4% (AP-CML)、10% (BP-CML)、9% (Ph+ ALL),事件包括:深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、伴失明的视网膜静脉血栓形成。若患者发生严重的静脉血栓栓塞,应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。

心力衰竭:2期试验显示,致死性或严重的心力衰竭或左室功能不全发生于6%的患者。最常见的心力衰竭事件为充血性心力衰竭和射血分数降低(各3%)。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状,按临床指征进行处治,包括停用ICLUSIG。若发生严重的心力衰竭,应考虑停药。

肝脏毒性:肝脏事件见于29%的患者(11%为3度或4度)。重度肝脏毒性发生于所有疾病队列。包括肝功能衰竭和死亡。3例BP-CML或Ph+ ALL患者死亡:1例在ICLUSIG启用1周内发生爆发型肝功能衰竭,2例为急性肝功能衰竭。最常见形式是下列指标升高:AST或ALT(所有级别为54%,3度或4度为8%,5%在末次随访时未恢复)、胆红素、碱性磷酸酶。至事件发生的中位时间为3个月。应监测基线肝功能,随后至少每月一次或按临床指征复查。若有临床指征,应中断、减量或停用ICLUSIG。

高血压:治疗中出现的收缩或舒张血压(BP)升高见于68%的患者,其中12%属严重,包括高血压危象。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促,可能需要紧急临床干预。基线收缩BP<140/90毫米汞柱的患者中,80%发生治疗中出现的高血压(44%为1期,37%为2期)。132例基线1期高血压患者中,67%发生2期高血压。ICLUSIG用药期间,应监测并处治血压升高,治疗高血压,以便血压恢复正常。若高血压无法用药物控制,应中断、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治,应中断治疗,并考虑评估有无肾动脉狭窄。

胰腺炎:7%的患者报告胰腺炎(6%为严重或3/4度)。许多此类病例在ICLUSIG停药或减量后2周内缓解。治疗中出现的脂肪酶升高发生率为42%(16%为3度或以上)。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶,随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要停药或减药。若脂肪酶升高伴腹部症状,应停用ICLUSIG治疗,并评估患者有无胰腺炎。若患者症状完全消退且脂肪酶水平<1.5 x ULN,可考虑重启ICLUSIG。

新诊断CP-CML中的毒性增加:新诊断CP-CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示,ICLUSIG 45毫克每天一次的严重不良反应风险是伊马替尼400毫克每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而于2013年10月中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼组:骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤/皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CP-CML患者。

神经病变:总体而言,20%的患者出现任何级别的一次周围神经病变事件(2%为3/4度)。最常见为周围神经病变为感觉异常(5%)、周围神经病变(4%)、感觉迟钝(3%)、味觉异常(2%)、肌肉无力(2%)、感觉过敏(1%)。脑神经病变发生率2%(<1%为3/4度)。神经病变患者中,26%发生于治疗第一个月期间。应监测患者有无神经病变症状,例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。若疑诊神经病变,应考虑中断ICLUSIG,并进行评估。

眼毒性:患者有发生导致失明或视物模糊的严重眼毒性。视网膜毒性包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血,发生率2%。结膜刺激征、角膜糜烂或擦伤、眼干、结膜炎、结膜出血/充血/水肿、眼痛发生率14%。视物模糊发生率6%。其他眼毒性包括白内障、眶周水肿、眼睑炎、青光眼、眼睑水肿、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎、溃疡性角膜炎。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。

出血:出血发生于28%的患者(6%属严重,包括致死)。AP-CML或BP-CML、以及Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件,发生率均为1%。多数出血事件发生于4度血小板减少患者。严重或重度出血者应中断ICLUSIG,并进行评估。

体液潴留:体液潴留发生率为31%。最常见的事件为外周水肿(17%)、胸膜积液(8%)、心包积液(4%)、外周肿胀(3%)。严重事件发生率为4%。1例脑水肿患者死亡。治疗中出现的严重事件者包括:胸膜积液(2%)、心包积液(1%)、外周水肿(<1%)。应监测患者有无体液潴留,并按临床指征处治患者。按临床指征,可中断、减量或停用ICLUSIG。

心律不齐:心律不齐发生于19%的患者(7%为≥3度)。据报告,室性心律不齐占所有心律不齐的3%,其中1例为≥3度。导致起搏器植入的症状性心动过缓发生于1%的患者。房颤是最常见的心律不齐(7%),约半数属3度或4度。其他3度或4度心律不齐事件包括晕厥(2%)、心动过速/心动过缓(各0.4%)、心电图示QT间期延长、房扑、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失、窦房结功能低下(各0.2%)。其中27例的事件导致住院。对于体征及症状提示心率过缓(昏厥、头晕)或心率过快(胸痛、心悸或头晕)的患者,应中断ICLUSIG,并进行评估。

骨髓抑制:59%的患者报告骨髓抑制不良反应(50%为3/4度)。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此类事件发生率大于CP-CML患者。重度骨髓抑制(3度或4度)见于治疗初期,中位起病时间为1个月(范围<1-40个月)。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数,随后每月一次或按临床指征复查,按推荐进行剂量调整。

肿瘤溶解综合征:2例患者(<1%,1例为AP-CML,另1例为BP-CML)在ICLUSIG治疗期间发生严重的肿瘤溶解综合征。高尿酸血症发生于7%的患者。由于晚期疾病患者可能发生肿瘤溶解综合征,在启用ICLUSIG治疗之前,应确保足量补液,并处治高尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):ICLUSIG上市后,治疗患者中有发生RPLS的报告。RPLS是一种神经系统疾病,其体征和症状可表现为癫痫、头痛、警觉度降低、精神功能改变、失明、其他视力和神经系统障碍。常表现高血压,根据脑磁共振的支持性发现进行诊断。若诊断RPLS,应中断ICLUSIG治疗,只有在该事件消退后且继续治疗的收益大过RPLS的风险时,方可重启治疗。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔:接受ICLUSIG的患者有发生伤口愈合受损。应在择期手术之前至少1周中断ICLUSIG。大手术后至少2周内和伤口充分愈合之前不应给药。伤口愈合并发症缓解后重启ICLUSIG的安全性尚未确立。接受ICLUSIG的患者有发生胃肠道穿孔或瘘。胃肠道穿孔患者应永久性停用。

胚胎胎儿毒性:按其作用机制和动物研究结果,孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。动物生殖研究显示,在胚胎器官形成期间给予妊娠大鼠口服帕纳提尼,在低于人类推荐剂量的暴露量时,可引起不良发育效应。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。

不良反应

最常见不良反应:最常见(≥20%)的非血液系统不良反应为腹痛、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、动脉阻塞、疲乏、高血压、发热、关节痛、恶心、腹泻、脂肪酶升高、呕吐、肌痛、肢端疼痛。血液系统不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。

如需报告疑似不良反应,请拨打武田电话1-844-817-6468或FDA电话1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

CYP3A强抑制剂:应避免合并用药,若合并用药无法避免,ICLUSIG应减量。

CYP3A强诱导剂:避免合并使用。

特殊人群用药

育龄男女:帕纳提尼可能损害女性生育力,此类效应是否可逆尚属未知。育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。

哺乳: 建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。

欲了解有关ICLUSIG的进一步信息,请访问www.ICLUSIG.com。欲了解处方信息,包括针对动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭和肝脏毒性的加框警示语,请访问https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf

关于NINLARO(伊沙佐米)胶囊

NINLARO™(伊沙佐米)是一种口服蛋白酶体抑制剂,目前正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病。2015年11月,美国食品药品管理局(FDA)率先核准NINLARO联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。NINLARO目前在超过60个国家获批,包括美国、日本和欧盟,还有超过10项报批目前在审理中。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。

NINLAROTM(伊沙佐米):全球重要安全性信息

特别警示与注意事项

血小板减少在NINLARO用药期间已有报道(NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%),血小板计数最低点发生于每28天治疗周期的第14-21天期间,在下一轮周期开始前恢复至基线水平。该状况未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数,每月至少一次,在最初3个治疗周期中可考虑更频繁的监测。按标准内科指南,可通过调整剂量和血小板输血来处治。

胃肠道毒性在NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报道,例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、恶心(26% vs 21%)、呕吐(22% vs 11%),偶而可能需要使用镇吐药和止泻药,并给予支持性治疗。

周围神经病变在NINLARO用药期间已有报道(NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%)。最常报告的反应是周围感觉神经病变(NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%)。两组中,周围运动神经病变的报告均少见(<1%)。应监测患者的周围神经病变症状,必要时可调整剂量。

外周水肿在NINLARO用药期间已有报道(NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%)。必要时应调查基础病因,并提供支持性治疗。按地塞米松处方信息调整其剂量,对于重度症状,可调整NINLARO剂量。

皮肤反应在NINLARO用药期间发生率为19%,安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可采用支持性治疗、调整剂量或停药。

血栓性微血管病变在接受NINLARO的患者中已有报道,有时是致命的,包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)。应监测TPP/HUS的体征和症状,如果疑诊,应停用NINLARO。如果排除TPP/HUS诊断,应考虑重新启用NINLARO。在先前经历过TPP/HUS的患者中重启NINLARO治疗的安全性尚属未知。

肝脏毒性:NINLARO用药期间有少量报道,包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对于3度或4度症状,应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠:NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天内应采取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠,因该药对胎儿有潜在风险。采用激素避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳:NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌,尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件,因此应停止授乳。

特殊患者人群

肝功能损害:中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害:需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除,因此其给药无需考量透析时间。

药物相互作用

不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合并使用。

不良反应

NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大于安慰剂的不良反应分别是:腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周围神经病变(28% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、外周水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对于每项不良反应,NINLARO方案组≤ 1%的患者停用3种药物中的1种或多种药物。

请参阅欧盟产品特性总结: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

请参阅美国版处方信息:https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

请参阅加拿大产品专论:http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关于ADCETRIS®(维布妥昔单抗)

ADCETRIS是一种抗体偶联药物(ADC),包含一个抗CD30单克隆抗体,附带一个蛋白酶可切割的连接物,该连接物采用Seagen的专利技术与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统,旨在血流中保持稳定,但被CD30阳性的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

FDA核准ADCETRIS静脉针剂用于6个成人适应证:(1)与环磷酰胺、多柔比星、泼尼松联合用于既往未曾治疗的系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤(PTCL),包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和未另外指明的PTCL,(2)与多柔比星、长春碱、达卡巴嗪联合用于既往未曾治疗的III期或IV期经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),(3)作为复发或进展高危的cHL自体造血干细胞移植后(自体HSCT)巩固治疗,(4)自体HSC失效或因不适用自体HSCT而在先前用过至少2种多药化疗方案无效后的cHL,(5)先前用过至少1种多药化疗方案无效的sALCL,(6)先前接受过全身治疗的原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或表达CD30的蕈样霉菌病(MF)。

2013年,加拿大卫生部核准ADCETRIS有条件用于:(1)自体干细胞移植(ASCT)失效后的HL或至少2种多药化疗方案失效后的不适用ASCT的HL,(2)至少1种多药化疗方案失效后的sALCL。非条件性核准用于:(3)复发或进展风险增高的HL患者ASCT后巩固治疗(2017年),(4)既往接受过全身治疗的pcALCL或表达CD30的MF成人患者(2018年),(5)联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪,用于既往未曾治疗的IV期HL(2019年),(6)联合环磷酰胺、多柔比星和泼尼松,用于既往未曾治疗的sALCL、未另外特殊指明的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)或肿瘤表达CD30的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)成人患者(2019年)。

2012年10月,欧盟签发了ADCETRIS有条件上市许可。欧盟核准的适应证如下:(1)联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(AVD)治疗既往未曾治疗的CD30阳性IV期霍奇金淋巴瘤成人患者,(2)治疗ASCT后复发或进展风险增高的CD30阳性霍奇金淋巴瘤成人患者,(3)治疗ASCT后或因不适用ASCT或多药化疗而在先前用过至少2种治疗药物的复发或难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤成人患者,(4)联合环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(CHP)治疗既往未曾治疗的sALCL成人患者,(5)治疗复发或难治性sALCL成人患者,以及(6)治疗先前用过至少1种全身治疗药物的CD30阳性皮肤型T细胞淋巴瘤(CTCL)成人患者。

2014年1月,ADCETRIS率先在日本获准用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤和ALCL,2018年9月获准联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪用于未曾治疗的霍奇金淋巴瘤,2019年12月获准用于外周T细胞淋巴瘤。2019年12月,ADCETRIS获得追加剂量和用法核准,用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤儿童患者。日本包装说明书上目前的核准适应证措辞是用于治疗CD30阳性患者:霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。

已有70多个国家/地区的监管部门签发了ADCETRIS用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤和sALCL的上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

ADCETRIS正在70多项临床试验中进行广泛评估,包括霍奇金淋巴瘤一线治疗3期研究(ECHELON-1)和CD30阳性外周T细胞淋巴瘤一线治疗3期研究(ECHELON-2)、以及多种CD30阳性恶性肿瘤中的试验。

Seagen与武田正在联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款,Seagen拥有美国和加拿大的商业化权益,武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seagen与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用,但在日本例外,武田独家负责在日本的开发费用。

ADCETRIS(维布妥昔单抗)重要安全性信息(欧盟)

请在处方前参阅《产品特性总结》(SmPC)。

禁忌症

对维布妥昔单抗及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外,ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性,因此禁用。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML):ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再激活报道,该激活可导致进行性多灶性脑白质病(PML)和死亡。已有报道显示,先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。PML是一种罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病,由潜伏期JCV再激活所导致,常导致死亡。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状,这些体征或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部钆增强磁共振成像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析,若有JCV证据,或可进行脑活检。JCV PCR即使阴性,PML也无法排除。若无法确立另外的诊断,有必要进一步随访及评估。任何疑诊PML病例,应暂停ADCETRIS给药,若确诊PML,则应永久性停药。

对于患者可能忽视的PML症状(例如认知、神经系统或精神症状),应予警惕。

胰腺炎:ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛,此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部成像(例如超声及其他适用的诊断措施)。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎,则应停用ADCETRIS。

肺毒性:接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道,部分病例死亡,肺毒性包括肺间质炎、间质性肺病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。尽管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立,但肺毒性的风险无法排除。有肺部症状(例如咳嗽、呼吸困难)新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。评估期间应考虑暂停给药直至症状改善。

严重感染和机会性感染:ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克(包括致死性转归)、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)(再激活)等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。患者治疗期间应密切监测可能的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR):ADCETRIS有发生即刻和延迟IRR,以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应,必须立即并永久性停用ADCETRIS,并给予适当的药物治疗。若发生IRR,应中止输液,并给予适当的药物处治。症状缓解后,可采用较慢速率重启输液。先前出现过IRR的患者,应在后续输液前给予药物预防。伴有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解综合征(TLS):ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测,并提供最佳医治。

周围神经病变(PN):ADCETRIS治疗可引起PN,影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常有累积性,多数病例为可逆性。应监测患者有无PN的症状,例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS,或停用。

血液学毒性:ADCETRIS有发生3度或4度贫血、血小板减少和长时间(≥1周)3度或4度中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少:发热性中性粒细胞减少已有报道。治疗药物每次给药前应检测全血细胞计数。如果发生发热性中性粒细胞减少,应密切监测患者的发热,并提供最佳医治。

ADCETRIS与AVD或CHP联合用药时,推荐所有患者在首次给药起始给予G-CSF作为主要预防性用药。

Stevens-Johnson综合征(SJS):ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死松解(TEN)已有报道。致死性转归已有报道。若发生SJS或TEN,应停用ADCETRIS治疗,并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)并发症:GI并发症已有报道,部分病例死亡,这些并发症包括肠梗阻、梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、糜烂、溃疡、穿孔、出血。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝脏毒性:丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报道。重症包括致死性肝脏毒性病例已有发生。接受ADCETRIS的患者应在用药前检测肝功能,同时常规监测肝功能。出现肝脏毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖:伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾脏损害和肝损: 肾脏和肝脏损害患者中用药经验有限。现有数据显示,重度肾脏损害、肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。

CD30+ CTCL:由于缺乏高级别证据,除蕈样霉菌病(MF)和原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)以外的CD30+ CTCL亚型中的疗效指数大小尚未明确。2项2期单组ADCETRIS研究显示,Sézary综合征(SS)、淋巴瘤样丘疹病(LyP)及混合型CTCL组织学等亚型中可见疾病活动。上述数据提示,有效性和安全性可外推至其他CD30+ 性CTCL亚型。应按患者情况仔细考量风险收益,在其他CD30+ CTCL患者类型中应谨慎使用。

赋形剂中的钠含量:每安瓿瓶本药品含13.2毫克钠,相当于WHO成人日最大推荐摄入量2克钠的 0.7%。

相互作用

接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者,中性粒细胞减少的风险增高,应密切监测。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢;但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠:育龄女性在ADCETRIS治疗期间应采取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的数据,但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS,除非药物对孕妇的收益大于对胎儿的潜在风险。

哺乳(喂奶):尚无数据显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌,因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴于该潜在风险,应做出决断是停止哺乳,还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力:非临床研究显示,ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性,并可改变男性生育能力。应告知采用ADCETRIS治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月内避免使女性受孕。

对驾驶车辆和操纵机械的影响:ADCETRIS可能对驾驶车辆和操纵机械的能力有中度影响。

非预期效应

单药治疗:最常见不良反应(≥10%)有感染、周围感觉神经病变、恶心、疲乏、腹泻、发热、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、皮疹、咳嗽、呕吐、关节痛、周围运动神经病变、输液相关反应、搔痒、便秘、呼吸困难、体重减轻、肌痛和腹痛。严重药物不良反应见于12%的患者。独有严重药物不良反应的发生率≤1%。不良事件所致停药率为24%。

联合治疗:ADCETRIS联合治疗用于662例既往未曾治疗的晚期HL患者和223例既往未曾治疗的CD30+ PT患者研究中,最常见不良反应(≥ 10%)有:感染、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、恶心、便秘、呕吐、周围感觉神经病变、腹泻、疲乏、发烧、脱发、贫血、体重减轻、口腔炎、发热性中性粒细胞减少、腹痛、食欲减退、失眠、骨痛、皮疹、咳嗽、呼吸困难、关节痛、肌肉痛、背痛、周围运动神经病变、上呼吸道感染和头晕。严重不良反应发生率为34%。发生率≥ 3%的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少(15%)、发烧(5%)和中性粒细胞减少(3%)。不良事件导致的停药率为10%。

ADCETRIS®(维布妥昔单抗)美国版重要安全性信息

黑框警示语

进行性多灶性脑白质病(PML):接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染,该感染可导致PML和死亡。

禁忌症

ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性(例如间质浸润和/或炎

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