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シアトル・ジェネティクスと武田薬品がCD30発現末梢性T細胞リンパ腫のフロントライン治療でアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)を検討する第3相ECHELON-2臨床試験の良好なデータを発表

2018年12月11日 AM05:28
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米ワシントン州ボセル & マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪

(ビジネスワイヤ) — シアトル・ジェネティクス(Nasdaq:SGEN)と武田薬品工業株式会社(TSE:4502)は、第3相ECHELON-2臨床試験のデータを、第60回米国血液学会(ASH)年次総会のオーラルセッションで本日報告すると発表しました。データはCHP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン)と併用したアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)によるフロントライン治療が、CD30発現末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)患者に対する現在の標準療法であるCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)と比べ、無増悪生存期間(PFS)と全生存期間(OS)の延長に有効で、同等の安全性プロファイルを備えていることを証明しました。またこれらのデータは同時に、ランセット誌のオンライン版に掲載されました。アドセトリスは、数種類のPTCLの表面で発現するCD30を標的とする抗体薬物複合体(ADC)です。

本プレスリリースではマルチメディアを使用しています。リリースの全文はこちらをご覧ください。: https://www.businesswire.com/news/home/20181210005795/ja/

第3相ECHELON-2臨床試験の良好なトップラインデータは、2018年10月に発表済みです。アドセトリスは2018年11月に米国食品医薬品局(FDA)より、CHPとの併用にて、未治療の全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)、CD30発現PTCL(血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、その他の特定不能なPTCLを含む)の成人患者を対象として、承認を取得しました。ECHELON-2試験のデータは、生物学的製剤の一部変更承認申請(sBLA)の基礎となり、FDAは同申請をリアルタイムオンコロジー審査パイロットプログラムの下で審査し、BLA申請書の提出完了から2週間以内に承認しました。

ニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンター内科リンパ腫部門のスティーブン・ホロウィッツ医師(M.D.)は、次のように述べています。「私たちは医師として常に、悪性血液がんの未充足ニーズに対応するための新しい戦略を探求しており、アドセトリスは多種類のリンパ腫、さらにこれからはPTCLのフロントライン治療で患者に利点をもたらす医薬品の1つであることが証明されました。本研究が患者にとって重要である理由は、悪性がんの一群であるCD30発現PTCLの初発患者を治療するための新規手法を医師が手に入れたことになるからです。ECHELON-2のデータは、アドセトリスとCHPの併用療法が、現在の標準療法であるCHOPと比較して、無増悪生存期間と全生存期間の両方の延長に関して優れていることを証明しています。CHOPは、私たちが治療で数十年にわたって使用してきた多剤化学療法レジメンです。」

シアトル・ジェネティクスの最高医学責任者(CMO)であるRoger Dansey(M.D.)は、次のように述べています。「本承認は、FDAによるアドセトリスの承認例として、悪性リンパ腫の適応症で6件目、化学療法との併用でのフロントライン治療で2件目となります。ASHで本日発表されたデータは、アドセトリスを使用した併用療法が、未治療のPTCL患者に臨床的意義のある利点をもたらし、これらの患者に対する治療に変革をもたらし得ることを浮き彫りにするものです。」

武田薬品のオンコロジー臨床研究開発部門長であるJesús Gómez-Navarroバイスプレジデント(M.D.)は、次のように述べています。「私たちはECHELON-2試験のこれらの目覚ましい結果を発表できてうれしく思います。これらの結果により、さまざまなCD30陽性リンパ腫で観察されたアドセトリスの有効性と安全性のデータが拡大します。本試験は臨床的に意義のある結果を示し、PTCLのフロントライン治療での第3相ランダム化試験として初めて全生存期間の改善を示しました。PTCLに対する最適療法の確立は医師にとって課題でしたが、これらの試験結果はこの重篤疾患の患者の未充足ニーズへの対応における前進となります。当社が事業を展開している地域の規制当局と協力し、PTCL患者に有望な新しい治療選択肢を提供していきたいと思います。」

「ECHELON-2試験:CD30陽性末梢性T細胞リンパ腫患者のフロントライン治療でブレンツキシマブ・ベドチンとCHPの併用療法(A+CHP)をCHOPと比較するランダム化二重盲検実薬対照第3相試験の結果」(The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas)(アブストラクト#997、太平洋時間2018年12月3日(月曜)午後6時15分にサンディエゴ・コンベンションセンターRoom 6Fにて口頭発表)

ECHELON-2試験は、未治療のCD30発現PTCL患者でフロントライン併用化学療法レジメンの一部としてのアドセトリスを評価する国際ランダム化二重盲検多施設試験です。主要評価項目は盲検下での独立中央判定(BICR)によるPFSと設定し、イベントは病状進行、死亡、残存病変ないし病状進行に対する化学療法の適用と規定しました。主要な副次評価項目にはsALCL患者におけるPFS、完全寛解(CR)率、OS、客観的奏功率(ORR)を含めました。ECHELON-2試験では北米、欧州、アジア太平洋、中東の17カ国132施設の患者452人(各群226人)を組み入れました。患者の年齢の中央値は58歳でした。試験には進行期患者(80パーセント)を組み入れ、患者の大半はsALCL(48パーセントがALK陰性、22パーセントがALK陽性)を患っていました。

スティーブン・ホロウィッツ医師が発表を行うことになっており、ランセット誌に掲載された主要な試験結果は、次の通りです。

  • ECHELON-2試験で主要評価項目を達成し、アドセトリスとCHPの併用療法はBICRによる評価に基づくPFSの統計的に有意な改善を示しました(ハザード比[HR]=0.71、p値=0.0110)。病状進行、死亡、残存病変または病状進行により必要とされた追加的な抗がん治療のリスクが29パーセント低減したことになります。
  • 中央値36.2カ月のフォローアップ期間の後、BICRの評価に基づくPFS中央値はアドセトリスとCHPの併用群が48.2カ月(95% CI、35.2~評価不能)、対照群が20.8カ月(95% CI、12.7~47.6)でした。3年無増悪生存率はアドセトリス+CHP群が57.1パーセント、対照群が44.4パーセントでした。
  • 治験担当医による評価に基づき、アドセトリス+CHPはPFSの統計的に有意な改善を示しました(HR=0.70、p値=0.0096)。
  • OSはCHOPとの比較でアドセトリス+CHP群の方が統計的に有意に優れていました(HR=0.66、p値=0.0244)。死亡リスクが34パーセント低減したことになります。
  • 中央値42.1カ月のフォローアップ期間の後、OSの中央値はまだ試験のいずれの群でも達成されませんでした。推定3年OSはアドセトリス+CHP群が76.8パーセント、CHOP群が69.1パーセントでした。
  • その他の主要な副次評価項目はすべて、sALCL患者でのPFSに加え、 CR率とORRを含め、アドセトリス+CHP群の方が統計的に有意に優れていました。BICRによる評価の場合、アドセトリス+CHP群の患者の方がCHOPによる治療を受けた患者群よりCR率(それぞれ68パーセント対56パーセント)およびORR(それぞれ83パーセント対72パーセント)が有意に高くなっていました(それぞれp値=0.0066およびp値=0.0032)。治験担当医による評価の場合、アドセトリス+CHP群とCHOP群とでCR率およびORRに対する利点は同等でした(それぞれp値=0.0043およびp値=0.0018)。
  • 初期治療への奏功を強化するための地固め療法としての幹細胞移植ないし放射線療法を除き、アドセトリス+CHP群患者の74パーセント、CHOP群患者の58パーセントが残存病変または病状進行に対するその後の抗がん治療を必要としませんでした。CHOPの投与を受けた患者226人のうち49人(22パーセント)が、その後でアドセトリスを含む治療を受けました。
  • ECHELON-2試験におけるアドセトリス+CHPの安全性プロファイルはCHOPと同等で、化学療法と併用したアドセトリスの確立している安全性プロファイルと一致するものでした。
    • アドセトリス+CHPおよびCHOPの各群の患者の20パーセント以上の高頻度で発現した治療関連有害事象(全グレード)は、悪心(それぞれ46および38パーセント)、末梢感覚神経障害(それぞれ45および41パーセント)、好中球減少症(いずれも38パーセント)、下痢(それぞれ38および20パーセント)、便秘(それぞれ29および30パーセント)、脱毛症(それぞれ26および25パーセント)、発熱(それぞれ26および19パーセント)、嘔吐(それぞれ26および17パーセント)、疲労(それぞれ24および20パーセント)、貧血(それぞれ21および16パーセント)でした。
    • アドセトリス+CHPおよびCHOPの各群で発現したグレード3以上の有害事象で最も頻度が高かったのは、好中球減少症(それぞれ35および34パーセント)と貧血(それぞれ13および10パーセント)でした。
    • 好中球減少症の発現頻度と重症度は両群で同等であり、顆粒球コロニー刺激因子による一次予防を受けた患者サブセットで低くなっていました。発熱性好中球減少症がアドセトリス+CHP群の患者41人(18パーセント)、CHOP 群の患者33人(15パーセント)で報告されています。
    • 治療下での末梢神経障害事象の新規発現または悪化がアドセトリス+CHP群の患者117人(52パーセント)およびCHOP群の患者124人(55パーセント)で見られ、大半は最大重症度がグレード1でした(それぞれ64および71パーセント)。最終回のフォローアップで末梢神経障害がベースライン以下に戻った割合はアドセトリス+CHP群の患者が50パーセント、CHOP群の患者が64パーセントで、収束までの期間の中央値はそれぞれ17週間および11.4週間でした。
    • 死亡に至る有害事象がアドセトリス+CHP群の患者7人(3パーセント)およびCHOP群の患者9人(4パーセント)で発現しています。

枠組み警告を含め、本プレスリリース末の重要な安全性情報をご覧ください。

T細胞リンパ腫について

リンパ腫とは、リンパ系で発生するがん種を示す一般名称です。リンパ腫にはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫という2つの主要なカテゴリーがあります。非ホジキンリンパ腫には60種以上のサブタイプが存在し、大まか2つの主要なグループ、すなわち異常なBリンパ球から発生するB細胞リンパ腫と、異常なTリンパ球から発生するT細胞リンパ腫に分類されます。T細胞リンパ腫には多くの型が存在し、その一部は極めて希少です。T細胞リンパ腫は侵攻性(増殖が速い)の場合と緩慢性(増殖が遅い)の場合があります。PTCLの非ホジキンリンパ腫症例に占める割合は、欧米で約10パーセント、アジアの一部で24パーセントほどとなります。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)について

アドセトリスは、CD30発現悪性腫瘍を対象に70件以上の臨床試験で広範な評価を受けています。これらの試験には、末梢性T細胞リンパ腫(成熟型T細胞リンパ腫としても知られる)に対するフロントライン治療として完了した第3相ECHELON-2試験、未治療ホジキンリンパ腫を対象として完了したECHELON-1試験、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)を対象として完了した第3相ALCANZA試験が含まれます。

アドセトリスは、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)と結合させたADCです。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30発現腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。

静脈内注射用のアドセトリス注射剤はFDAより、成人患者を対象に6件の適応症で承認を取得しました。これらの適応症は(1)未治療の全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)、CD30発現末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、その他の特定不能のPTCLを含む、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用)、(2)未治療のステージ3/4古典的ホジキンリンパ腫(cHL)(ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用)、(3)自家造血幹細胞移植(自家HSCT)地固め療法後に再発ないし進行のリスクが高いcHL、(4)自家HSCTが失敗した患者か、自家HSCTの候補でない患者で過去に少なくとも2回の多剤化学療法レジメンが失敗した患者でのcHL、(5)過去の1回以上の多剤化学療法レジメンが失敗した後のsALCL、(6)過去に全身療法を受けている患者での原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(pcALCL)またはCD30発現菌状息肉症、となります。

カナダ保健省はアドセトリスに対し、再発性ないし難治性のホジキンリンパ腫およびsALCLを適応症として条件付き承認を2013年に与え、また再発ないし進行のリスクを持つホジキンリンパ腫患者の自家幹細胞移植(ASCT)後の地固め療法として無条件承認を与えています。

アドセトリスは欧州委員会より、条件付きの市販承認を2012年10月に取得しました。これらの欧州で承認された適応症は、(1)ASCT後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人ホジキンリンパ腫患者の治療、(2)再発性または難治性の成人sALCL患者の治療、(3)ASCT後に再発・進行リスクの高いCD30陽性ホジキンリンパ腫の成人患者の治療、(4)過去に少なくとも1種類の全身療法を受けているCD30陽性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)成人患者の治療、となります。

アドセトリスは再発性/難治性ホジキンリンパ腫とsALCLを適応に72カ国で規制当局より市販承認を取得しています。枠組み警告を含め、下記の重要な安全性情報抜粋をご覧ください。

シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負っています。

シアトル・ジェネティクスについて

シアトル・ジェネティクスは多品種製品を扱う新興の世界的バイオテクノロジー企業として、がんを標的とした斬新な治療薬の開発・商業化により、人々の生活に有意義な変化をもたらしています。アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)は、当社の業界有数の抗体薬物複合体(ADC)技術を活用し、現在では複数種のCD30発現リンパ腫の治療薬として承認されています。当社はアドセトリス以外に、固形腫瘍を対象としてピボタル試験が進行中の3種類の治療薬を含め、さまざまな臨床試験段階にある新規標的治療薬のパイプラインを確立しています。転移性尿路上皮がん用のエンフォルツマブ・ベドチンと転移性子宮頸がん用のtisotumab vedotinは、当社専有のADC技術を活用しています。低分子チロシンキナーゼ阻害薬のツカチニブは、HER2陽性転移性乳がんでのピボタル試験が進行中です。さらに、強化抗体に関する当社の専門力を活用し、血液悪性腫瘍と固形腫瘍を標的とした臨床試験で、専有の腫瘍免疫療法薬のパイプラインを構築中です。当社はワシントン州ボセルに本社を置き、スイスに欧州事業所を構えています。当社の充実したパイプラインの詳細についてはwww.seattlegenetics.comをご覧いただき、ツイッターで@SeattleGeneticsをフォローしてください。

武田薬品工業について

武田薬品工業株式会社(TSE: 4502)は研究開発を駆使する世界的製薬企業として、科学の成果を生活に変革をもたらす医薬品に橋渡しすることで、患者の健康を改善して患者に明るい未来をもたらすことに真剣な努力を傾けています。武田薬品はその研究開発活動をオンコロジー、消化器系疾患、神経疾患の各治療領域とワクチンに集中させています。武田薬品は革新の最前線に位置するため、研究開発を自社内および提携先との共同で実施しています。特にオンコロジーと消化器系疾患における革新的な製品と、新興市場における武田のプレゼンスが、武田薬品の現在の成長を加速させています。武田薬品の約3万人の従業員は、70カ国以上でヘルスケア分野の提携先と協力しながら、患者の生活の質を向上させることに懸命の努力で取り組んでいます。

詳細情報については、https://www.takeda.com/newsroom/をご覧ください。

武田薬品の詳細情報については当社ウエブサイト(www.takeda.com)を、武田薬品工業株式会社のグローバルオンコロジービジネスユニットのブランドであるTakeda Oncologyの詳細情報については本ブランドのウエブサイト(www.takedaoncology.com)をご覧ください。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報

枠囲み警告:進行性多巣性白質脳症(PML):

アドセトリスによる治療を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。

禁忌

アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性(例えば間質浸潤もしくは炎症またはその両方)を理由に禁忌となっています。

警告および注意

  • 末梢神経障害(PN):アドセトリスは、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などの症状につき、モニタリングします。投与量を適宜修正します。
  • アナフィラキシーおよび注入反応:アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応(IRR)がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。IRRが発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。IRRを過去に経験している患者は、次の注入に先立って前投薬を行います。前投薬として可能なものには、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモンが含まれます。
  • 血液毒性:発熱性好中球減少症の致死的ないし重篤な症例がアドセトリスで報告されています。長期(1週間以上)の重度好中球減少症およびグレード3ないし4の血小板減少症または貧血がアドセトリスで発生する場合があります。未治療のステージ3ないし4の古典的HLまたは未治療のPTCLの治療で化学療法との併用でアドセトリスを投与する場合、第1サイクルからG-CSF の一次予防投与を開始します。アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度を増加します。発熱に関し患者をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、投与延期、投与量削減、投与中止、G-CSF予防投与後のアドセトリス投与を検討します。
  • 重篤感染と日和見感染:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症ないし敗血症性ショック(致死的転帰を含む)が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染につき、患者を密にモニタリングします。
  • 腫瘍崩壊症候群:腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
  • 重度腎障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な腎機能の患者と比較して重度の腎障害を持つ患者で高くなっていました。重度の腎障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 中等度から重度の肝障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な肝機能の患者と比較して中等度から重度の肝障害を持つ患者で高くなっていました。中等度から重度の肝障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 肝毒性:致死的症例および重篤症例がアドセトリスによる治療を受けた患者で発生しています。それらの症例は肝細胞障害と一致するもので、トランスアミナーゼもしくはビリルビンまたはその両方の上昇を含み、アドセトリスの初回投与または再投与後に発生しています。既往症の肝臓疾患の存在、ベースラインにおける肝酵素の上昇、併用薬はリスクを高める可能性があります。肝酵素とビリルビンをモニタリングします。肝毒性が新規発症、悪化、再発した患者ではアドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。
  • PML:アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLと死亡をもたらす致死的なJCウイルス感染が複数例報告されています。最初の症状はアドセトリスによる治療開始後のさまざまな時期に発生し、初回曝露から3カ月以内に発生した場合もあります。アドセトリス以外では、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はPMLの診断を検討します。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
  • 肺毒性:肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸ひっ迫症候群など非感染性肺毒性の致死的/重篤イベントが報告されています。咳および呼吸困難を含む兆候・症状につき患者をモニタリングします。肺症状が新規に現れたり悪化したりした場合、評価中および症状改善までの期間はアドセトリス投与を保留します。
  • 重篤皮膚反応:スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死症(TEN)で致死的/重篤症例がアドセトリス投与で報告されています。SJSまたはTENが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
  • 消化管合併症:急性膵炎の致死的/重篤な症例が報告されています。その他の致死的/重篤な消化管合併症には穿孔、出血、びらん、潰瘍、腸閉塞、腸炎、好中球減少性大腸炎、イレウスが含まれます。既存の消化管病変を持つリンパ腫では、穿孔のリスクが高まる可能性があります。消化管症状の新規発症や悪化は、直ちに診断・評価して適切な治療を施す必要があります。
  • 胚・胎児毒性:作用機序と動物実験に基づけば、アドセトリスは胎児に害を及ぼす可能性があります。生殖能のある女性には、胎児への潜在的リスクにつき、またアドセトリス治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は妊娠を避けるよう、助言します。

最も発生頻度の高い(いずれかの試験で20%以上)有害反応:末梢神経障害、疲労、悪心、下痢、好中球減少症、上気道感染、発熱、便秘、嘔吐、脱毛症、体重減少、腹部痛、貧血、口内炎、リンパ球減少症、粘膜炎。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤、P-gp阻害剤との併用は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)への曝露に影響を与える可能性があります。

特定集団での使用

中等度から重度の肝障害の患者または重度腎障害:MMAEへの曝露と有害反応が増加します。使用を避けます。

生殖能のある女性を性的パートナーに持つ男性には、アドセトリスによる治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は効果的な避妊を助言します。

アドセトリスの投与を受けている間は、妊娠すれば直ちに報告し、授乳を控えるよう、患者に助言します。

枠囲み警告を含め、重要な安全性情報の詳細については、アドセトリスの完全な処方情報をwww.seattlegenetics.comまたはhttp://www.ADCETRIS.comでご覧ください。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報(欧州連合向け)

処方に先立ち、製品概要(SmPC)をご参照ください。

禁忌

ブレンツキシマブ・ベドチンおよびその賦形剤に対し過敏症を示す患者に対するアドセトリスの使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらします。

特別な警告および注意

進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスによる治療を受けた患者で、進行性多巣性白質脳症(PML)および死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス(JCV)の再活性化が起こることがあります。複数の化学療法レジメンを受けた後にアドセトリスを投与された患者でPMLが報告されています。PMLは潜伏JCVの再活性化がもたらす希少な中枢神経系の脱髄疾患で、多くの場合に致死性となります。

神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。PMLの評価法として提案されているものには、神経科医による診察、脳のガドリニウム増強核磁気共鳴画像法、ポリメラーゼ連鎖反応によるJCV DNAの脳脊髄液分析、JCVの所見がある場合の脳生検が含まれます。JCV PCR陰性はPMLの可能性を排除するものではありません。別の診断が確定しない場合、追加的な観察と評価が必要となる場合があります。PMLが疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、PMLの診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止します。患者が気づかない可能性があるPMLの症状(例:認知・神経・精神の症状)に注意します。

膵炎:アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。急性膵炎を疑わせる腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。患者の評価には身体診察、血清アミラーゼと血清リパーゼのラボ検査、超音波など腹部画像検査、その他の適切な診断法があり得ます。急性膵炎が疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、急性膵炎の診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止する必要があります。

肺毒性:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含め、致死的転帰を伴う場合がある肺毒性の症例が報告されています。アドセトリスとの因果関係は確立していませんが、肺毒性のリスクは排除できません。肺症状の新規発症や悪化があれば、直ちに適切な評価と治療を行います。評価中および症状が改善するまでは投与の保留を検討します。

重篤感染および日和見感染:アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症/敗血症性ショック(致死的転帰を含む)、帯状疱疹などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、治療中は患者を注意深くモニタリングします。

注入に伴う反応(IRR):即時型および遅延型のIRRと、アナフィラキシーがアドセトリス投与で発生しています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングします。アナフィラキシーが発生した場合、アドセトリス投与を即時・永続的に中止し、適切な治療を施す必要があります。IRRが発生した場合、注入を中断して適切な医療管理を行います。注入は症状が解消してから速度を落として再開することも可能です。IRRを過去に経験している患者は、その後の注入に備えて準備投薬する必要があります。IRRはアドセトリスに対する抗体を持つ患者ほど頻度と重症度が高くなっています。

腫瘍崩壊症候群(TLS):アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあります。これら患者は密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理します。

末梢神経障害(PN):アドセトリスによる治療は感覚神経障害、運動神経障害の両神経障害をもたらす場合があります。アドセトリス誘発性PNは一般的にほとんどの症例において蓄積的で可逆的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などPNの症状につき、患者をモニタリングします。PNの新規発症や悪化を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量削減、中止が必要となる場合があります。

血液毒性:グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期(1週間以上)のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングします。

発熱性好中球減少症:発熱性好中球減少症が報告されています。発熱性好中球減少症が発症した場合、患者を発熱につき密にモニタリングし、最適な医療に基づき管理します。

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS):アドセトリス投与でSJSおよび中毒性表皮壊死症(TEN)が報告されています。致死的転帰が報告されています。SJSまたはTENが発症した場合、アドセトリスによる治療を中止し、適切な治療を施します。

消化管合併症:腸閉塞、イレウス、腸炎、好中球減少性大腸炎、びらん、潰瘍、穿孔、出血を含め、致死的転帰を伴う場合がある消化管合併症が報告されています。消化管症状の新規発症や悪化があれば、直ちに評価して適切な治療を施します。

肝毒性:アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇が報告されています。肝毒性の重篤な症例(致死的転帰を含む)も発生しています。アドセトリス投与を受ける患者では、治療開始に先立って肝機能を検査し、検査値の上昇につき定期的にモニタリングします。肝毒性を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。

高血糖症:試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数(BMI)の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングします。糖尿病治療を適宜開始します。

腎・肝障害:腎・肝障害を抱えた患者における経験は限られています。入手できるデータは、MMAEクリアランスが重度の腎障害および肝障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しています。

CD30陽性CTCL:菌状息肉腫(MF)および原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(pcALCL)以外のCD30陽性CTCLサブタイプでの治療効果の程度は、高レベルの証拠が不足しているため明らかではありません。アドセトリスの2件の単群第2相試験では、セザリー症候群(SS)、リンパ腫様丘疹症(LyP)、混合組織型CTCLの各サブタイプで疾患活動性が示されました。これらのデータは、有効性と安全性が他のCD30陽性CTCLサブタイプに外挿できることを示しています。CD30陽性CTCLの他の患者タイプでは、患者ごとにベネフィットとリスクを慎重に検討して注意を払います。

賦形剤におけるナトリウム量:アドセトリスは1回の投与量当たり最大2.1 mmol(47 mg)のナトリウムを含むので、ナトリウム制限食を取っている患者で考慮します。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤やP-gp阻害剤をアドセトリスと併用している患者は、好中球減少症のリスクが高まる可能性があるため、密にモニタリングする必要があります。アドセトリスとCYP3A4誘導剤の同時投与はアドセトリスの血漿中濃度を変えませんでしたが、アッセイで検出され得るMMAE代謝産物の血漿中濃度の低減をもたらすと思われます。アドセトリスはCYP3A4酵素によって代謝される薬物への曝露に変化をもたらすとは考えられません。

妊娠:妊娠の可能性がある女性は、アドセトリスによる治療を受けている期間と治療後6カ月目までは2種類の効果的な避妊法を取るよう助言します。アドセトリスの妊婦での使用に関するデータは存在しませんが、動物試験で生殖毒性が示されています。母体に対するベネフィットが胎児に対する潜在的リスクを上回る場合を除き、アドセトリスを妊娠中に使用してはなりません。

授乳(母乳育児):アドセトリスまたはその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかを示すデータは存在しませんので、新生児/乳児に対するリスクは排除できません。潜在的リスクがあるため、母乳育児を中止するかアドセトリスによる治療を中止/自制するかを決断する必要があります。

生殖:非臨床試験でアドセトリスによる治療は精巣毒性をもたらしているため、男性の生殖能力を変化させる可能性があります。アドセトリスによる治療を受けている男性には、治療期間中と最後の投与から最長6カ月後までは子供をもうけないように助言します。

運転および機械操作の能力に対する影響アドセトリスは、運転および機械操作の能力に対し小さな影響を及ぼす可能性があります。

副作用

最も発生頻度が高かった(10%以上)有害反応は、感染症、末梢感覚神経障害、悪心、疲労、下痢、発熱、上気道感染、好中球減少症、発疹、咳、嘔吐、関節痛、末梢運動神経障害、注入に伴う反応、そう痒、便秘、呼吸困難、体重減少、筋肉痛、腹部痛でした。

重篤な薬物有害反応には、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、頭痛、好中球減少症、血小板減少症、便秘、下痢、嘔吐、悪心、発熱、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、高血糖症、脱髄性多発性神経炎、腫瘍崩壊症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群が含まれます。重篤な薬物有害反応は患者の12%で発生しています。特異的な重篤薬物有害反応の発生頻度は1%以下でした。

将来見通しに関する記述について

本プレスリリースに記載された記述の一定部分は将来見通しに関するもので、アドセトリスとCHPの併用療法がPTCL患者にとっての治療パラダイムを変革する可能性、武田薬品が米国以外の地域でPTCL治療法としてアドセトリスとCHPの併用療法の薬事承認取得を追求する可能性に関する記述が、それらに該当します。実際の結果や進展の結末は、これら将来見通しに関する記述で予想または含意されているものと大きく異なる場合があります。これらの違いをもたらし得る要因には、承認された治療レジメンの処方医による使用・採用、医療費償還制度の利用可能性と範囲、有害事象のリスク、不利な規制措置などがあります。シアトル・ジェネティクスが直面するリスクや不確実性の詳細については、当社が米証券取引委員会に提出した2018年9月30日締め四半期のフォーム10-Q四半期報告書の「リスク要因」に掲載されています。シアトル・ジェネティクスは、法律で要求されている場合を除き、いかなる将来見通しに関する記述についても、新しい情報、将来の出来事、その他の結果にかかわらず、更新ないし変更する意図ないし義務を一切否認します。

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