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スイス・ブードリー

セルジーン・コーポレーション（NASDAQ:CELG）完全子会社のセルジーン・インターナショナルは本日、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた初発多発性骨髄腫（MM）の成人患者における維持療法のための単剤療法としてのレブラミドの使用につき、欧州医薬品庁（EMA）医薬品評価委員会（CHMP）が肯定的意見を採択したと発表しました。欧州委員会の承認を受ければ、レブラミドはこれら患者が利用できる承認済み維持療法として初にして唯一の存在となります。

多発性骨髄腫は生命を脅かす治療困難な血液がんで、腫瘍の増殖と免疫系の抑制を特徴とします¹。希少ですが致死性の疾患で、欧州では毎年、約3万9000人がMMとの診断を受け、約2万4000人が死亡しています²。欧州では診断時の年齢中央値が65歳と70歳の間にあります³。欧州の場合、65歳未満で健康状態と臨床症状が良好な患者が一般的にASCTの適格者とされています⁴。

移植適格の初発MM患者の場合、主要な治療目標は治療に対する深い奏功の獲得と維持であり、最終目的は疾患の進行を遅らせることです^5,6。これらの患者は一般的に、導入療法とメルファランの高用量化学療法に続いてASCTを受けます。この治療手法は20年以上にわたって標準療法として確立しています⁷。患者の半数以上はASCT後2、3年以内に再発を経験する^8,9ことを考慮し、ASCT後の維持療法がより持続性のある寛解を可能にするか否かを見極めるための試験が実施されました。

フランスのInstitut Universitaire du Cancer Toulouse OncopoleおよびInstitut Claudius Regaudのエグゼクティブディレクターを務めるMichel Attal教授は、次のように述べています。「ASCT後のレブラミド維持療法は、免疫作用を強化することで残存悪性細胞を制御し、腫瘍増殖を遅らせるのに役立つ可能性があることが研究で示されています。私たちの主要な目標は、疾患進行を可能な限り遅らせることであり、数件の独立した研究で、ASCT後のレブラミド維持療法が、奏功を維持することで疾患進行のリスクを半減できることを目の当たりにしています。」

CHMPによる勧告は、共同研究グループによる2件の試験、CALGB 100104¹⁰およびIFM 2005-02¹¹の結果に基づいています。

• CALGB 100104は第3相比較対照二重盲検多施設試験で、ASCTを受け再発するまでレブラミドまたはプラセボによる毎日の持続的治療を受けた初発MM患者460人を対象としています。
• IFM 2005-02は国際的な第3相比較対照二重盲検多施設試験で、初発MM患者614人がASCT後の2カ月にわたるレブラミド単剤による地固め療法に続き、レブラミドまたはプラセボのいずれかにランダム割り付けして再発するまで毎日の持続的治療を受けました。

ASCT後の維持療法としてのレブラミド単剤療法は2件の第3相試験で、MM患者における疾患進行または死亡のリスクを有意に低減し、事前設定した優位性の境界を中間解析の時点で超えたため試験の盲検解除に至りました。

これらの試験で示された安全性プロファイルは、初発の非幹細胞移植（NSCT）患者および再発性／難治性MM(rrMM)患者での承認後安全性研究における他の臨床データと一致するものです。2件の第3相試験を通じて最も多く報告された有害事象は血液学的なもので、好中球減少症と血小板減少症となります。非血液学的な有害事象で最も多く報告されたのは感染症でした。両試験で、プラセボ群と比較してレブラミド群で血液の二次性発がん（SPM）の発症率上昇が観察されています。ただし、CHMPの肯定的意見は、この適応拡大におけるレブラミドのベネフィット・リスク比がプラスであることを確認しています。

セルジーンの欧州・中東・アフリカ（EMEA）担当プレジデントであるTuomo Pätsiは、次のように述べています。「多発性骨髄腫の治療はこれまでに大きな進歩を遂げているにもかかわらず、この疾患は依然として治療が困難です。CHMPの意見は多発性骨髄腫の治療でレブラミドが果たす重要な役割を確認し、本疾患の連続的過程を通じてレブラミドの使用を拡大するものであり、当社は歓迎します。セルジーンは多発性骨髄腫のように最も困難な疾患の一部を、管理可能なものへ変えたいと切望しています。そのために引き続き、当社収益の3分の1以上を研究開発に再投資していきます。」

CHMPは、欧州連合（EU）に加盟している28カ国のすべてと、ノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドに対する申請を審査します。欧州委員会は通常、CHMPの勧告に従いますが、最終決定を約2か月後に下すと予想されます。承認が得られた場合、本製品の使用に関する詳細な条件は製品特性概要（SmPC）に記載されますが、SmPCは改良版の欧州公共評価報告書（EPAR）で公表されます。

CALGB 100104について

CALGB 100104は米国の47施設で実施された第3相ランダム化比較対照二重盲検多施設試験で、初発多発性骨髄腫の患者460人（18～70歳）が参加しました。自家幹細胞移植（ASCT）を受けて100日後に少なくとも病状安定（SD）以上を達成した患者が、疾患進行、耐えられない副作用、死亡の時点まで、レブラミド維持療法（1日10 mgを3カ月間、その後は1日15 mg）またはプラセボ投与にランダム割り付けされました。

IFM 2005-02について

IFM 2005-02は欧州3カ国の77施設で実施された第3相比較対照二重盲検多施設試験です。65歳未満でASCT実施後6カ月以内に疾患進行の兆候を示していない初発多発性骨髄腫患者614人が、28日中21日間にわたって毎日25 mgのレブラミド単剤投与による2カ月間の地固め療法後、疾患進行、耐えられない副作用、死亡の時点までレブラミド維持療法（1日10 mgを3カ月間、その後は1日15 mg）またはプラセボ投与にランダム割り付けされました。

レブラミドについて

レブラミドはデキサメタゾンとの併用が、移植不適格の未治療多発性骨髄腫（MM）成人患者の治療薬として、欧州・米国・日本、その他約25カ国で承認されています。またレブラミドは、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者を対象とする治療薬として、デキサメタゾンとの併用が欧州・米州・中東・アジアを含む70カ国近くで、また1回の治療後に病状が進行した患者の治療薬として、デキサメタゾンとの併用がオーストラリアとニュージーランドで承認されています。

レブラミドはまた、その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群（MDS）による輸血依存性貧血の治療でも、米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、中南米数カ国に加え、マレーシア、イスラエルでも承認されています。また欧州で、孤立性の5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクのMDSを原因とする輸血依存性貧血患者の治療で、他の治療選択肢が不十分または不適当な場合に承認されています。

レブラミドはさらに欧州と米国で、ボルテゾミブを含む2種類の治療薬による治療後に再発あるいは進行したマントル細胞リンパ腫（MCL）患者の治療が適応となっています。レブラミドはスイスで、ボルテゾミブおよび化学療法／リツキシマブを含む前治療後の再発性／難治性MCL患者の治療を適応としています。

SmPCに基づく重要な安全性に関する詳細情報（欧州）

禁忌

レブラミド（レナリドミド）は本製剤の有効成分または賦形剤の何らかの成分に対する過敏反応の既往歴を持つ患者では禁忌となっています。

レブラミド（レナリドミド）は妊娠中の女性、また妊娠回避プログラムの条件がすべて満たされていない限り、妊娠可能な女性でも禁忌となっています。

警告と注意

妊娠：患者が妊娠可能ではないことを示す信頼できる証拠がない限り、すべての患者で妊娠回避プログラムの条件が満たされていなければなりません。

心血管疾患：心筋梗塞または血栓塞栓症の既知のリスク因子を持つ患者は短い間隔のモニタリングを受けなければなりません。

好中球減少症および血小板減少症：全血球数を治療開始から8週間は毎週、その後は毎月測定し、血球減少をモニタリングします。投与量の減量が必要となる場合があります。

好中球減少を伴う場合と伴わない場合の感染症：感染の最初の兆候が現れたら、速やかに医療上の配慮を求めるようすべての患者に助言しなければなりません。

腎障害：腎障害を持つ患者では腎機能のモニタリングが推奨されます。

甲状腺障害：治療開始に先立ち、甲状腺機能に影響を与える共存症を最適なコントロール下に置くことが推奨されます。甲状腺機能のベースライン時およびその後の継続的なモニタリングが推奨されます。

腫瘍崩壊症候群：治療に先立って腫瘍量が多い患者は短い間隔でモニタリングを受け、適切な注意が必要です。

アレルギー反応：サリドマイドによる治療中にアレルギー反応を示したことがある患者は短い間隔でモニタリングを受けなければなりません。

重度の皮膚反応：剥脱性皮疹や水疱性皮疹が発症した場合、SJSないしTENが疑われる場合はレブラミド（レナリドミド）を中止し、これらの反応によって中止した後に投薬を再開すべきではありません。その他の種類の皮膚反応の場合、重症度によってレナリドミド投与を中断または中止しなければなりません。サリドマイド治療に伴う重度の皮疹の病歴を持つ患者にはレナリドミドを投与してはなりません。

乳糖不耐症：ガラクトース不耐症、LAPPラクターゼ欠乏症、グルコース・ガラクトース吸収不全症の希少な遺伝的問題を持つ患者は本医薬品を服用してはなりません。

二次性発がん（SPM）：メルファランとの併用、または高用量メルファランと自家幹細胞移植（ASCT）による治療直後のいずれかの場合でレブラミド（レナリドミド）治療を開始するに先立ち、血液の二次性発がん発症のリスクを考慮しなければなりません。医師はSPM発症に絡んで標準的ながんスクリーニングを使用して治療前と治療中に患者を慎重に評価し、適応があれば治療を開始する必要があります。

肝機能障害：腎機能障害を持つ患者では用量調節を行わなければなりません。特に肝臓のウイルス感染の病歴があるか同時感染をしている場合、または肝機能障害が伴うことが判明している医薬品とレブラミド（レナリドミド）を併用する場合は、肝機能のモニタリングが推奨されます。

初発多発性骨髄腫患者：年齢、ISSステージIII、ECOG PS≤2、CLcr<60 mL/分を考慮して、レブラミド（レナリドミド）の併用を忍容できる患者の能力を慎重に評価しなければなりません。

白内障：視覚能力の定期的モニタリングが推奨されます。

多発性骨髄腫での安全性プロファイルの概要

低用量デキサメタゾンとの併用でレブラミド（レナリドミド）による治療を受けた患者での初発多発性骨髄腫：

• メルファラン+プレドニゾン+サリドマイド（MPT）と比較してレブラミド（レナリドミド）および低用量デキサメタゾンとの併用（Rd群およびRd18群）で多く（5%以上）観察された重篤有害反応は、肺炎（9.8%）と腎障害（急性を含む）（6.3%）でした。
• MPT群と比較してRd群またはRd18群で多く観察された有害反応は、下痢（45.5%）、疲労（32.8%）、背部痛（32.0%）、無力症（28.2%）、不眠症（27.6%）、皮疹（24.3%）、食欲減退（23.1%）、咳（22.7%）、発熱（21.4%）、筋けいれん（20.5%）でした。

メルファランおよびプレドニゾンとの併用でレブラミド（レナリドミド）による治療を受けた初発多発性骨髄腫患者：

• メルファラン+プレドニゾン+プラセボに続くプラセボ（MPp+p）と比較して、メルファラン+プレドニゾン+レブラミド（レナリドミド）に続くレブラミド（レナリドミド）による維持療法（MPR+R）またはメルファラン+プレドニゾン+レブラミド（レナリドミド）に続くプラセボ（MPR+p）で多く（5%以上）観察された重篤有害反応は、発熱性好中球減少症（6.0%）と貧血（5.3%）でした。
• MPp+pと比較してMPR+RまたはMPR+pで多く観察された有害反応は、好中球減少症（83.3%）、貧血（70.7%）、血小板減少症（70.0%）、白血球減少症（38.8%）、便秘（34.0%）、下痢（33.3%）、皮疹（28.9%）、発熱（27.0%）、末梢浮腫（25.0%）、咳（24.0%）、食欲減退（23.7%）、無力症（22.0%）でした。

少なくとも1種類の前治療を受けた多発性骨髄腫患者：

• プラセボとデキサメタゾンの併用と比較してレブラミド（レナリドミド）とデキサメタゾンの併用で多く観察された最も重篤な有害反応は、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症）とグレード4の好中球減少症でした。
• 多発性骨髄腫の複数の臨床試験（MM-009およびMM-010）の統合データにおいて、プラセボ+デキサメタゾンと比較してレブラミド（レナリドミド）+デキサメタゾンで多く観察された有害反応は、疲労（43.9%）、好中球減少症（42.2%）、便秘（40.5%）、下痢（38.5%）、筋けいれん（33.4%）、貧血（31.4%）、血小板減少症（21.5%）、皮疹（21.2%）でした。

特定集団

小児集団：出生から18歳未満までの小児および青年ではレブラミド（レナリドミド）を使用してはなりません。

高齢の初発多発性骨髄腫患者：デキサメタゾンとの併用でレブラミド（レナリドミド）治療を受ける75歳より高齢の患者の場合、28日間の各治療サイクルにおけるデキサメタゾンの開始用量は第1、8、15、22日に1日20 mgとなります。メルファランおよびプレドニゾンとの併用でレブラミド（レナリドミド）治療を受ける75歳より高齢の患者の場合、用量調節は提案されていません。

少なくとも1種類の前治療を受けている高齢の多発性骨髄腫患者：用量の選択には注意を払い、慎重を期する場合には腎機能をモニタリングします。

腎機能障害を持つ患者：用量の選択には注意を払い、腎機能をモニタリングすることが推奨されます。軽度の腎機能障害と多発性骨髄腫を合併している患者の場合、用量調節は不要です。中等度から重度の腎機能障害または末期腎臓病患者の場合、治療開始時と治療期間での用量調節が推奨されます。

肝機能障害を持つ患者：肝機能障害を持つ患者でのレブラミド（レナリドミド）使用は正式に研究されておらず、具体的な推奨用量は存在しません。

欧州向けの完全な処方情報については、製品特性概要をご覧ください。

セルジーンについて

スイスのブードリーを拠点とするセルジーン・インターナショナル（Celgene International Sàrl）はセルジーン・コーポレーションの完全所有子会社であり、国際本部です。米ニュージャージー州サミットに本社を置くセルジーン・コーポレーションは国際的な総合バイオ製薬企業で、主としてタンパク質恒常性、腫瘍免疫、エピジェネティクス、免疫、神経性炎症の次世代ソリューションを通じて、がんと炎症性疾患の革新的な治療薬の創薬・開発・商業化に努めています。詳細情報についてはwww.celgene.comをご覧ください。ソーシャルメディア（@Celgene、 ピンタレスト、リンクトイン、フェイスブック、ユーチューブ）でセルジーンをフォローしてください。

将来見通しに関する記述

本プレスリリースには、将来見通しに関する記述が含まれています。一般的にこれらは過去の事実に関する記述ではありません。将来見通しに関する記述は、「予想する」、「見込む」、「考える」、「意図する」、「見積もる」、「計画する」、「するだろう」、「見通し」といった用語で特定できます。将来見通しに関する記述は経営陣の現在の計画、見積もり、想定、予測に基づいており、発表時点での見解です。法で義務付けられた場合を除き、新たな情報や将来の出来事が発生した場合でも、セルジーンは将来見通しに関する記述を更新する義務を負うものではありません。将来見通しに関する記述は固有のリスクと不確実性を伴います。これらのほとんどは予想が難しく、通常は当社の管理範囲を超えたものです。実際の結果や成果は、多くの要因の影響により、将来見通しに関する記述で示唆されたものと大きく異なる可能性があります。これらの要因の大部分については、フォーム10-Kによるセルジーンの年次報告書や、証券取引委員会への提出書類で詳しく議論されています。

登録商標はすべてセルジーン・コーポレーションが保有するものです。

¹ Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2011;364:1046–1060.
² Ferlay J, et al. Eur J Cancer. 2013;49:1374–1403
³ Moreau P, et al. Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137
⁴ Moreau P, et al. Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137
⁵ Stewart AK, et al. Blood. 2009;114:5436-5443.
⁶ Hoering A, et al. Blood. 2009;114:1299-1305
⁷ Bird JM, et al. Br J Haematol. 2011;154:32-75
⁸ Attal M, et al. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3289-94
⁹ Child JA, et al. N Engl J Med. 2003; 348:1875-1883
¹⁰ McCarthy PL, et al. N Engl J Med. 2012;366(19):1770-1781. CALGB is the cooperative group Cancer and Leukemia Group B (now known as Alliance).
¹¹ Attal M, et al. N Engl J Med. 2012;366(19):1782-1791. IFM is the cooperative group Intergroupe Francophone du Myélome.

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