米ニュージャージー州サミット
（ビジネスワイヤ） — セルジーン・コーポレーション（NASDAQ:CELG）は本日、多発性骨髄腫（MM）患者で高用量メルファランと自家幹細胞移植（ASCT）に続いてレブラミド（レナリドミド）カプセル維持療法を検討した臨床試験について、全生存期間のメタ解析から得たデータを発表しました。データはイリノイ州シカゴで開催中の第52回ASCO年次総会で報告しました。解析は、米国立がん研究所、Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)、Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA)の支援を受けて「腫瘍臨床試験アライアンス」（旧「がん・白血病研究グループB」）が実施した試験のデータに基づくもので、CALGB (Alliance) 100104 試験の治験責任医師を務めたロズウェルパークがん研究所のフィリップ・マッカーシー医師が発表しました。解析結果は、プラセボまたは維持療法なしの対照群と比較して全生存期間（OS）が有意に延長されることを示しました。
3件の第3相ランダム化対照試験（CALGB (Alliance) 100104、IFM 2005-02、GIMEMA-RVMM-PI-209）の患者1209人から得た患者レベルデータのメタ解析を実施し、レナリドミド維持療法（n=605）をプラセボまたは維持療法なし（n=604）の場合と比較しました。これらの各試験は、自家幹細胞移植に続くレナリドミド維持療法を検討するための主要評価項目である病勢進行または死亡のリスク（PFS）を約50%低減することを示しています（McCarthy NEJM 2012; Attal NEJM 2012; Palumbo NEJM 2014）。
今回の解析結果は、追跡期間中央値80カ月の時点で、対照群の86カ月と比較して、レナリドミド維持療法を受けている患者は全生存期間中央値に到達せず[95% CI: HR 0.74 (0.62-0.89)、p=0.001]、レナリドミド維持療法が推定2.5年だけ有利であることを示しています。3件の各試験のハザード比はレナリドミド維持療法に有利なものでした。各試験は単独では本評価項目を評価するための統計的検出力を備えていないものの、メタ解析では統合データでOS上のベネフィットに寄与しました。
統合解析のレナリドミド群における血液系続発性原発腫瘍（SPM）発症リスクのハザード比は2.03（95% CI: 1.14-3.61）でした。レナリドミド群における固形腫瘍SPM発症のハザード比は1.71（95% CI: 1.04-2.79）でした。各試験で観察された血液系SPM発症の合計数は、CALGB (Alliance) 100104試験ではレナリドミド群が15件で対照群が8件、IFM 2005-02試験ではレナリドミド群が21件で対照群が9件、GIMEMA-RVMM-PI-209試験ではいずれの群も皆無でした。各試験で観察された固形腫瘍SPMの合計数はCALGB (Alliance) 100104ではレナリドミド群が17件で対照群が10件、IFM 2005-02試験ではレナリドミド群が21件で対照群が13件、GIMEMA-RVMM-PI-209試験ではレナリドミド群が5件で対照群が2件でした。
GIMEMA試験の治験責任医師を務めたDr. Antonio Palumbo（トリノ大学）は、次のように述べています。「大規模第3相試験のそれぞれで、レナリドミド維持療法が自家幹細胞移植を受けた骨髄腫患者で長期ベネフィットを実証していますが、今回のメタ解析の結果はこうした長期ベネフィットを強化するものです。」
IFM試験の治験責任医師を務めたトゥールーズ大学のミシェル・アタル教授は、次のように述べています。「レナリドミドはこうした治療セッティングで一貫して無増悪生存期間の改善を示してきました。今回のメタ解析で示された全生存期間の改善は、第3相試験のそれぞれで観察された肯定的なベネフィット・リスク比をさらに支持するものです。」
レブラミドはASCT後の維持療法を適応としていません。
各試験について
CALGB (Alliance) 100104
本試験はMMのファーストライン治療としての第3相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、米国の47施設で実施されました。資金提供し試験を実施したのは、現在では全米の腫瘍共同研究グループ「腫瘍臨床試験アライアンス」の一部となっているCALGBです。試験の主要目的は、レナリドミド維持療法が腫瘍進行までの期間を延長するかどうかを確認することでした。被験者は導入療法完了後、ASCT実施前に登録しました。レナリドミドの開始用量は1日10 mgとしました（維持療法を忍容できる患者の場合、3カ月後に1日15 mgに増量）。
IFM 2005-02
本試験はMMのファーストライン治療としての第3相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、フランス、ベルギー、スイスの78施設にて、フランスの独立した骨髄腫共同研究グループIFMが実施しました。本試験の主要目的は、ASCTに続くレナリドミド維持療法の効果として、主要評価項目である移植後PFSの延長を評価することでした。被験者は導入化学療法とASCTを受けてから試験に組み入れました。
患者は1:1の比率でランダム割付けし、レナリドミド地固め療法（28日サイクルの1～21日目に1日25 mgの用量を2サイクル）に続いて1日10 mgの開始用量でレナリドミド維持療法（用量制限毒性がなければ3カ月後に1日15 mgに増量）を受けるか、同じレナリドミド地固め療法に続いてプラセボ維持療法を受けました。
GIMEMA-RVMM-PI-209
本試験は第3相多施設非盲検2 x 2要因対照試験で、移植適応未治療MM（NDMM）に対するファーストライン治療として、イタリアの独立共同研究グループFondazione Neoplasie Sangue Onlus（FO.NE.SA Onlus）が実施しました。試験はイタリアとイスラエルの62施設で実施されました。主要目的はNDMM患者で、高用量メルファラン（200 mg/m2）およびその後のASCTと比較して、メルファラン／プレドニゾン／レブラミドによる治療の有効性および安全性として、主要評価項目であるPFS延長を確認（標準的なRdレジメンによる導入療法後）することでした。副次的目的として、維持療法としてのレナリドミドの有効性と安全性を評価しました。
レブラミドについて
デキサメタゾン（dex）との併用によるレブラミド（レナリドミド）は、多発性骨髄腫（MM）患者の治療が適応となっています。
対照臨床試験の場合を除き、慢性リンパ球性白血病（CLL）患者の治療におけるレブラミドの使用は適応となっておらず、推奨もされません。
| 安全性に関する重要情報 |
| 警告：胚・胎児毒性、血液毒性、静脈・動脈血栓塞栓症 |
| 胚・胎児毒性 |
| 妊娠中にレブラミドを使用しないでください。サリドマイド誘導体のレナリドミドは、サルの発生学研究で4肢障害を引き起こすことが知られています。サリドマイドはヒトに対する催奇形物質として知られ、生命にかかわる深刻な先天異常を引き起こします。レナリドミドを妊娠中に使用すると、胚・胎児が先天異常を引き起こすか死亡に至る場合があります。妊娠可能な女性の場合、レブラミド治療の開始前に妊娠検査を2回実施して結果が陰性でなければなりません。妊娠可能な女性はレブラミド治療の期間中と終了後4週間、2種類の避妊法を取るか、異性間性交渉を継続的に控える必要があります。レナリドミドの胚・胎児への曝露を避けるため、レブラミドは米国において、流通を制限するレブラミドREMS®プログラム（旧RevAssist®プログラム）と呼ばれる流通プログラムを通じてのみ入手可能です。 |
| レブラミドREMS®プログラムについての情報は
www.celgeneriskmanagement.comにあるほか、メーカーの無料電話（1-888-423-5436）に掛けることでも得ることができます。 |
| 血液毒性（好中球減少症および血小板減少症） |
| レブラミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。5q欠損MDS患者の80パーセントが大規模な研究において投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。患者の34パーセントは2回目の投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。この研究に組み入れられた患者の80%でグレード3ないし4の血液毒性が見られました。5q欠損MDSの治療を受けている患者は治療開始の最初の8週間で全血球計算値を毎週測定するとともに、その後は最低でも毎月測定する必要があります。患者は投与の中断もしくは投与量の減量、または両者が必要になる場合があります。患者は血液製品によるサポートもしくは成長因子、または両者が必要になる場合があります。 |
| 静脈・動脈血栓塞栓症 |
| レブラミドについては、レブラミドとデキサメタゾンの併用療法を受けたMM患者において、深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）のリスクに加え、心筋梗塞および脳卒中のリスクの有意な増加が認められています。血栓塞栓症の兆候・症状につきモニタリングし、患者に通知する必要があります。患者が息切れ、胸痛、腕または下肢の腫れなどの症状を発症した場合、直ちに診療を受けるよう患者に勧めます。血栓予防が推奨され、レジメンの選択は患者の潜在的リスクの評価に基づく必要があります。 |
禁忌
妊娠：レブラミドを妊婦に投与すると胎児に害を及ぼすことがあります。レナリドミドは妊婦には禁忌です。妊娠中に使用する場合、または患者が本薬を服用中に妊娠した場合、胎児に対する潜在的な危険性を患者に通告しなければなりません。
アレルギー反応：レブラミドはレナリドミドに対する過敏性（例えば、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症）を示したことのある患者で禁忌となっています。
警告と注意
胚・胎児毒性：枠囲み警告をご覧ください
- 妊娠可能な女性：枠囲み警告をご覧ください
- 男性：レナリドミドは服用中の患者の精液中に存在します。男性は精管切除術を成功裏に完了している場合でも、レブラミド服用中およびレブラミド服用中止から28日後までは、妊娠可能な女性とのいかなる性交渉に際してもラテックスまたは合成素材のコンドームを使用しなければなりません。レブラミドを服用している男性は精子提供してはなりません。
- 献血：患者はレブラミド治療の期間中および同薬の中止後1カ月は献血を行ってはなりません。レブラミドに曝露してはならない胎児を持つ妊娠中の女性に血液が提供される可能性があるためです。
レブラミドREMS®プログラム：枠囲み警告をご覧ください：処方者および薬局はREMSに登録し、その要求事項を順守することでレブラミドREMSプログラムの認定を受ける必要があります。薬局はレブラミドを受ける資格がある患者に対してのみ調剤する必要があります。患者は患者・医師間同意書に署名し、REMSの要求事項を順守しなければなりません。妊娠していないが妊娠可能である女性は妊娠検査と避妊に関する要求事項を順守し、男性は避妊に関する要求事項を順守しなければなりません。
血液毒性：レブラミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。好中球減少症を持つ患者では感染症の兆候をモニタリングします。特に出血のリスクを高める可能性のある医薬品を併用している場合、出血または打撲傷に注意するよう患者に助言します。MM:レブラミドとデキサメタゾンの併用療法を受けている患者は、最初の2回のサイクルでは7日ごと、サイクル3では1日目と15日目、その後は28日ごとに全血球計算値（CBC）を測定する必要があります。
静脈・動脈血栓塞栓症：枠囲み警告をご覧ください：レブラミドによる治療を受けている患者で静脈血栓塞栓イベント（DVTおよびPE）と動脈血栓症（MIおよびCVA）が増加しています。血栓症の既往症を含め、既知のリスク因子を持つ患者はリスク上昇の可能性があり、修正可能な因子（例えば高脂血症、高血圧、喫煙）すべてを最小化するための措置を取る必要があります。血栓予防が推奨され、レジメンの選択は患者の潜在的リスクに基づく必要があります。ESAおよびエストロゲンは血栓症のリスクをさらに高める可能性があるため、ベネフィットとリスクの判断に基づいて使用すべきです。
CLL患者における死亡率上昇：CLL患者を対象とするファーストライン治療としての臨床試験で、レブラミドによる単剤療法は、クロラムブシルによる単剤療法と比較して、死亡リスクを上昇させました。心房細動、心筋梗塞、心不全を含む重篤な心血管反応は、レブラミド群の方で頻繁に発生しました。CLLを対象とするレブラミドの使用は、対照臨床試験の場合を除き、適応となっておらず、推奨もされません。
続発性原発腫瘍（SPM）：レブラミド治療を受けたMM患者が参加した臨床試験で、浸潤性SPM、特にAMLとMDSの増加が観察されています。SPMの発症につき患者をモニタリングします。治療を検討する場合、レブラミドの潜在的ベネフィットとSPMのリスクの両方を考慮してください。
肝毒性：レブラミドとデキサメタゾンの併用療法を受けている患者で致死例を含む肝不全が発症しています。危険因子として、既存のウイルス性肝疾患やベースライン時の高い肝酵素値、併用薬があり得ます。肝酵素値を定期的に測定し、肝酵素値が上昇した場合は、レブラミド投薬を中止してください。肝酵素値がベースライン時の値に回復すれば、低用量での治療が検討可能です。
アレルギー反応：血管浮腫に加え、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と中毒性表皮剥離症（TEN）を含む深刻な皮膚反応が報告されています。これらの事象は致死性を持つ場合があります。過去にサリドマイドでグレード4の皮疹の病歴がある患者は、レブラミドの投与を受けるべきではありません。グレード2-3の皮疹が発症した場合は、レブラミドの中断ないし中止を検討するべきです。血管浮腫、グレード4の発疹、剥脱性皮疹や水疱性皮疹が発症した場合は、レブラミドの投与を中止するべきで、SJSまたはTENが疑われる場合は、これらの反応によって中止した後に投薬を再開すべきではありません。レブラミドのカプセルは乳糖を含んでいるので、乳糖不耐症の患者においては、レブラミド治療のリスクとベネフィットを評価すべきです。
腫瘍崩壊症候群（TLS）：致死的なTLSの症例がレナリドミド治療の間に報告されています。TLSのリスクがある患者は、治療に先立って腫瘍量が多い患者となります。こうした患者は短い間隔のモニタリングを受け、適切な注意が施されるべきです。
腫瘍フレア反応（TFR）：TFRがCLLとリンパ腫を治療するためのレナリドミドを治験薬として使用中に発生しています。MCL患者においては、TFRのモニタリングおよび評価が推奨されます。腫瘍フレアは病勢進行（PD）に類似することがあります。グレード3ないし4のTFRを有する患者の場合、TFRがグレード1以下に緩和するまでレブラミド治療を中断することが推奨されます。グレード1および2のTFRの場合は、医師の判断により、投与中断や用量変更を行わずにレブラミドの投与を継続しても構いません。
幹細胞動員障害：レブラミドによる治療後（4サイクルより後）に採取したCD34+細胞の数の減少が報告されています。幹細胞採取のタイミング最適化のため、移植センターへの早期紹介を検討してください。
有害反応
多発性骨髄腫
- 未治療の場合：最も多く報告されたグレード3ないし4の反応は、好中球減少症、貧血、血小板減少症、肺炎、無力症、疲労、背部痛、低カリウム血症、発疹、白内障、リンパ球減少症、呼吸困難、DVT、高脂血症、白血球減少症です。感染症はMPT群(56%)よりRd Continuous群（75%）で頻度が高くなっています。グレード3ないし4の有害反応および重篤有害反応として感染症は、MPT群およびRD18群のいずれよりもRd Continuous群の方で多く発生しました。
- 20%以上で最も多く報告された有害反応（Rd Continuous群）:下痢（46%）、貧血（44%）、好中球減少症（35%）、疲労（33%）、背部痛（32%）、無力症（28%）、不眠症（28%）、発疹（26%）、食欲減退（23%）、咳（23%）、呼吸困難（22%）、発熱（21%）、腹部痛（21%）、筋けいれん（20%）、血小板減少症（20%）
- 少なくとも1種類の前治療後、20%以上で最も多く報告された有害反応（レブラミド／デキサメタゾンvsデキサメタゾン／プラセボ）：疲労（44% vs 42%）、好中球減少症（42% vs 6%）、便秘（41% vs 21%）、下痢（39% vs 27%）、筋けいれん（33% vs 21%）、貧血症（31% vs 24%）、発熱（28% vs 23%）、末梢浮腫（26% vs 21%）、悪心（26% vs 21%）、背痛（26% vs 19%）、上気道感染症（25% vs 16%）、呼吸困難（24% vs 17%）、目まい（23% vs 17%）、血小板減少症（22% vs 11%）、発疹（21% vs 9%）、振戦（21% vs 7%）、体重減少（20% vs 15%）
薬物相互作用
ジゴキシンの投与を受けている患者の場合、レブラミドとの併用でCmaxおよびAUCが上昇するため、血漿中ジゴキシン濃度を定期的にモニタリングすることが推奨されます。赤血球生成促進剤またはエストロゲン含有薬などを併用している患者は、血栓症のリスクが上昇する場合があります。デキサメタゾンとワルファリンの相互作用の有無については明らかでありません。ワルファリンと併用しているMM患者においては短い間隔でのPTおよびINRのモニタリングが推奨されます。
授乳婦
本薬の母体にとっての重要性を考慮しつつ、服用を中止するか授乳を中止します。
小児における使用
18歳未満の患者における安全性と有効性は確立していません。
腎障害
レブラミドは主に、腎臓から変化せずに排泄されるので、初期投与量を調節することで、中等度ないし重度の腎障害患者や、透析患者において、適切な薬物暴露を実現することが推奨されます。
枠囲み警告を含め、付随する処方情報すべてをご確認ください。
セルジーンについて
米ニュージャージー州サミットに本社を置くセルジーン・コーポレーションは国際的な総合バイオ製薬企業で、主としてタンパク質恒常性、腫瘍免疫、エピジェネティクス、免疫、神経性炎症の次世代ソリューションを通じて、がんと炎症性疾患の革新的な治療薬の創薬・開発・商業化に努めています。詳細情報についてはwww.celgene.comをご覧ください。ソーシャルメディア（@Celgene、ピンタレスト、リンクトイン、フェイスブック、ユーチューブ）でセルジーンをフォローしてください。
将来見通しに関する記述
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