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武田在美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲血液学会(EHA)年会上重点介绍其强大的肿瘤产品阵容和后续产品线数据

2018年05月22日 AM10:36
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马萨诸塞州剑桥和日本大阪

武田药品工业株式会社(TSE: 4502)今天宣布,将在即将召开的两次医学会议上进行14场武田肿瘤部赞助的呈报:6月1-5日在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)第54届年会和6月14-17日在斯德哥尔摩召开的欧洲血液学会(EHA)第23届大会。今年的呈报将强调武田对促进血液肿瘤治疗的不懈追求,并不断推进难治性实体瘤领域的研究。

武田肿瘤部总裁Christophe Bianchi, M.D.表示:“我们将在ASCO和EHA上呈报有关我们后续产品线资产及已上市治疗药物的数据、真实世界结果和试验更新。在ASCO上,我们将呈报2期ALTA试验的更新结果,该结果探寻了ALUNBRIG用于克唑替尼难治的ALK+非小细胞肺癌患者的长期有效性和安全性。值得注意的是,在EHA上,我们将呈报3期ECHELON-1试验的预设亚组数据,该试验评估 ADCETRIS联合治疗用于霍奇金淋巴瘤患者的一线治疗。武田的研究不断促进肿瘤学创新,以推进所需的治疗,同时展示公司改善癌症患者生活的愿景。”

今年ASCO年会将呈报2期ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113,AP26113肺癌临床试验中的ALK)试验的更新结果,该试验探寻ALUNBRIG® (brigatinib)用于克唑替尼难治的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)非小细胞肺癌(NSCLC)群体的长期有效性和安全性。壁报呈报期间将呈报TAK-788用于NSCLC患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性,这是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,靶向作用于表皮生长因子受体 (EGFR)和人类表皮生长因子受体2 (HER2)突变,包括外显子20插入。此外,口述呈报期间将分享TAK-931治疗晚期实体瘤的人体首用1期研究的结果,这是一种小分子CDC7激酶活性抑制剂。该试验调查TAK-931在最多达100例实体瘤患者中的效应,探寻口服用药的安全性、耐受性和药代动力学,以确定最大耐受剂量。

公司同时不断加深其血液肿瘤领域的科学知识库。在ASCO上,公司将呈报“进行中的试验”壁报,介绍进行中的全球3期随机试验PANTHER(investigational intravenous Pevonedistat plus Azacitidine versus single-agent azacitidine as first-line Treatment for patients with Higher-Risk myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelomonocytic leukemia or low-blast acute myelogenous leukemia (AML),在研药静脉Pevonedistat联合阿扎胞苷与单药阿扎胞苷对照用于高危骨髓异常增生综合征(MDS)、慢性髓单核细胞白血病或低母细胞急性粒细胞白血病(AML)患者的一线治疗)。

此外,今年EHA会议上将呈报ADCETRIS® (brentuximab vedotin)联合方案在ECHELON-1试验部分较晚期疾病预设亚组中的有效性和安全性数据。数据显示,上述亚组的收益大于意向治疗群体,与基于主要终点修订版无进展生存的PET2状态无关。同时将呈报3期ECHELON-1临床试验的重复数据,该试验评估ADCETRIS作为一线联合化疗方案的组成部分用于先前未曾治疗的晚期霍奇金淋巴瘤。该数据先前在2017年12月的美国血液学会(ASH)第59届年会全体大会上呈报。最后将呈报脾酪氨酸激酶(SYK)和FMS样酪氨酸激酶3可逆性双重抑制剂(FLT3) TAK-659联合标准治疗药物在弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中的初步安全性和有效性数据。

武田肿瘤部赞助的探寻包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤和MDS等各类血液肿瘤试验的安全性、有效性和真实世界结果将在ASCO和/或EHA上呈报。

ASCO 2018接受的6篇武田肿瘤部赞助的摘要呈报和EHA 2018接受的8篇摘要包括:

2018年ASCO年会

备注:所有列出的时间均为中部夏令时

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

ALUNBRIG (brigatinib)

后续产品线

第23届EHA大会

备注:所有列出的时间均为中欧时间

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

NINLARO (ixazomib)

后续产品线

欲了解进一步信息,请访问ASCO (https://am.asco.org/program)和EHA (http://eha-2018.org/)在线项目。

关于ADCETRIS

ADCETRIS是一种ADC,包含一个抗CD30单克隆抗体,附带一个蛋白酶可切割的连接物,该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物单甲基澳瑞他汀E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统,旨在血流中保持稳定,但被CD30阳性肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

FDA核准ADCETRIS静脉针剂用于5个成人患者适应证:(1)联合化疗,用于先前未曾治疗过的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤(cHL);(2) 作为复发或进展高危的cHL自体造血干细胞移植(自体HSCT)后巩固治疗;(3) 自体HSCT无效或先前至少用过2种多药化疗方案无效的不适用自体HSCT的cHL;(4)先前至少用过1种多药化疗方案无效的sALCL;(5)先前接受过全身治疗的原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或伴有表达CD30的蕈样霉菌病(MF)。

2013年,加拿大卫生部核准ADCETRIS有条件用于复发或难治霍奇金淋巴瘤和sALCL,同时签发了一项非条件性核准,用于复发或进展风险增高的霍奇金淋巴瘤患者自体干细胞移植(ASCT)后巩固治疗。

2012年10月,欧盟签发了ADCETRIS有条件上市许可。欧盟核准的适应证如下:(1)治疗ASCT后复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者,或无法选用ASCT或多药化疗时,先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人霍奇金淋巴瘤患者,(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。欧盟委员会延长了现有的ADCETRIS条件性上市许可,并核准ADCETRIS用于治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者,(3)治疗ASCT后复发或进展风险增高的成人CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者,(4)治疗先前至少用过1种全身治疗药物的成人CD30阳性皮肤型T细胞淋巴瘤(CTCL)。

已有超过70个国家的监管部门签发了ADCETRIS用于复发或难治霍奇金淋巴瘤和sALCL的上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

ADCETRIS正在70多项临床试验中进行广泛评估,包括霍奇金淋巴瘤一线治疗3期研究(ECHELON-1)和CD30阳性外周型T细胞淋巴瘤一线治疗3期研究(ECHELON-2)、以及多种CD30阳性恶性肿瘤中的试验。

Seattle Genetics与武田正在联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款,Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益,武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用,但在日本例外,武田独家负责在日本的开发费用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 重要安全性信息(欧盟)

请在处方前参阅产品特性总结(SmPC)。

禁忌症

对brentuximab vedotin及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外,ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML):ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再激活导致进行性多灶性脑白质病(PML)和死亡的报道。已有报道显示,先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。PML是一种罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病,起病于潜伏JCV再激活,常导致死亡。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状,这些体征或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部钆增强磁共振成像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析,若有JCV证据,或可进行脑活检。JCV PCR即使阴性,PML也无法排除。若无法确立另外的诊断,有必要进一步随访及评估。任何疑诊PML病例,应暂停ADCETRIS给药,若确诊PML,则应永久性停药。

对于患者可能忽视的PML症状(例如认知、神经系统或精神症状),应予警惕。

胰腺炎:ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛,此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部成像(例如超声及其他适用的诊断措施)。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎,则应停用ADCETRIS。

肺毒性:接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道,部分病例死亡,肺毒性包括肺间质炎、间质性肺病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。尽管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立,但肺毒性的风险无法排除。有肺部症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。评估期间应考虑暂停给药直至症状改善。

严重感染和机会性感染:ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克(包括致死性转归)、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR):ADCETRIS有发生即刻和延迟IRR,以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应,必须立即并永久性停用ADCETRIS,并给予适当的药物治疗。若发生IRR,应中止输液,并给予适当的药物处治。症状缓解后,可采用较慢速率重启输液。先前出现过IRR的患者,应在后续输液前给予药物预防。伴有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解综合征(TLS):ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测,并提供最佳医治。

周围神经病变(PN):ADCETRIS治疗可引起PN,影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常有累积性,多数病例为可逆性。应监测患者有无PN的症状,例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS,或停用。

血液学毒性:ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间(≥1周)3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少:发热性中性粒细胞减少已有报道。如果发生发热性中性粒细胞减少,应密切监测患者的发热,并提供最佳医治。

Stevens-Johnson综合征(SJS):ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死松解(TEN)已有报道。致死性转归已有报道。若发生SJS或TEN,应停用ADCETRIS治疗,并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)并发症:GI并发症已有报道,部分病例死亡,这些并发症包括肠梗阻、梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、糜烂、溃疡、穿孔和出血。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝脏毒性:丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报道。重症包括致死性肝脏毒性病例已有发生。接受ADCETRIS的患者应在用药前检测肝功能,同时常规监测肝功能。出现肝脏毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖:伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾脏损害和肝损: 肾脏和肝脏损害患者中用药经验有限。现有数据显示,重度肾脏损害、肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。

CD30阳性CTCL:由于缺乏高级别证据,除蕈样霉菌病(MF)和原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)以外的CD30阳性CTCL亚型中的疗效指数大小尚未明确。2项2期单组ADCETRIS研究显示,Sézary综合征(SS)、淋巴瘤样丘疹病(LyP)及混合型CTCL组织学等亚型中可见疾病活动。上述数据提示,有效性和安全性可外推至其他CD30阳性CTCL亚型。应按患者情况仔细考量风险收益,在其他CD30阳性CTCL患者类型中应谨慎使用。

赋形剂含有钠盐:ADCETRIS每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔(相当于47毫克)。若患者采用低钠饮食,应考虑这一因素。

相互作用

接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者,中性粒细胞减少的风险增高,应密切监测。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢;但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠:育龄女性在ADCETRIS治疗期间应采取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的数据,但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS,除非药物对孕妇的收益大于对胎儿的潜在风险。

哺乳(喂奶):尚无数据显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌,因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴于该潜在风险,应做出决断是停止哺乳,还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力:非临床研究显示,ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性,并可改变男性生育能力。应告知采用ADCETRIS治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月内避免使女性受孕。

对驾驶车辆和操纵机械的效应:ADCETRIS可能对驾驶车辆和操纵机械的能力有轻微影响。

非预期效应

最常见不良反应(≥10%)有感染、周围感觉神经病变、恶心、疲乏、腹泻、发热、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、皮疹、咳嗽、呕吐、关节痛、周围运动神经病变、输液相关反应、搔痒、便秘、呼吸困难、体重减轻、肌痛和腹痛。

严重药物不良反应有:肺炎、急性呼吸窘迫综合征、头痛、中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、恶心、发热、周围运动神经病变、周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。严重药物不良反应见于12%的患者。独有严重药物不良反应的发生率≤1%。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美国重要安全性信息

黑框警示语:进行性多灶性脑白质病(PML)

接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染,该感染可导致PML和死亡。

禁忌症

ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性(例如间质浸润和/或炎症),因此禁用。

警示与注意事项

周围神经病变(PN):ADCETRIS可引起周围神经病变,主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测诸如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力等症状,并相应调整剂量。

过敏和输液反应:使用ADCETRIS治疗时,有发生输液相关反应(IRR),包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生IRR,应中止输液,并采取相应医治。若发生过敏反应,应立即并永久中止输液,并给予相应医治。既往发生过IRR的患者,后续输液前应预防性用药。预防性用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药和皮质类固醇。

血液学毒性:使用ADCETRIS治疗时,有发生长时间(≥1周)重度中性粒细胞减少、3级或4级血小板减少或贫血。有报道使用ADCETRIS治疗时可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数,若患者发生3级或4级中性粒细胞减少,应考虑增加监测频率。发热患者应予监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少,可考虑延迟给药、减药、停药或在后续剂次中预防性给予G-CSF。

严重感染和机会性感染:ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症或感染性休克(包括致死性转归)等感染报道。治疗期间应密切监测患者有无细菌、真菌或病毒感染。

肿瘤溶解综合征:应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。

重度肾脏损害时毒性增强:重度肾脏损害患者中,≥3级不良反应和死亡的频数高于肾功能正常的患者。重度肾脏损害患者应避免使用。

中重度肝损时毒性增强:中重度肝损患者中,≥3级不良反应和死亡的频数高于肝功能正常的患者。中重度肝损患者应避免使用。

肝脏毒性:ADCETRIS治疗患者中已有严重病例包括致死性转归报道。病例与肝细胞损伤相符,包括转氨酶和/或胆红素升高,见于ADCETRIS 首次给药或再次给药后。基础肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药可增加风险。应监测肝酶和胆红素。患者若出现肝脏毒性新发、恶化或复发,可能需要推迟给予ADCETRIS、调整剂量或停药。

PML:ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道,该感染可导致PML和死亡。症状首次起病发生于ADCETRIS治疗启用后的不同时间,部分病例发生于初次暴露的3个月内。除了ADCETRIS治疗,其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状,应考虑诊断PML。若疑诊PML,应暂停ADCETRIS;若确诊PML,应停用ADCETRIS。

肺毒性:非感染性肺毒性事件已有报道,包括肺间质炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征,部分伴致死性转归。应监测患者的体征和症状,包括咳嗽和呼吸困难。若有新发或恶化的肺部症状,应在评估期间暂停ADCETRIS给药,直到症状改善。

严重皮肤反应:ADCETRIS用药中已有Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)报道,包括致死性转归。若发生SJS或TEN,应停用ADCETRIS,并给予相应医治。

胃肠道(GI)并发症:ADCETRIS治疗患者中已有急性胰腺炎报道,包括致死性转归。其他致死性及严重GI并发症,包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和梗阻,ADCETRIS治疗患者中也有报道。有基础GI病变的淋巴瘤,其穿孔风险可能增高。有GI症状新发或恶化者必须立即进行诊断评估和适当治疗。

胚胎-胎儿毒性:基于其作用机制和动物研究结果,ADCETRIS可导致胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿有潜在风险,在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内应避免妊娠。

最常见(≥20%)不良反应:周围感觉神经病变、疲乏、恶心、腹泻、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、发热。

药物相互作用

与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对单甲基澳瑞他汀E (MMAE)的暴露。

特殊人群用药

中重度肝损或重度肾脏损害患者中,MMAE暴露和不良反应增加。应避免使用。

建议育龄女性的男性伴侣在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月内采用有效的避孕措施。

患者一旦怀孕应立即报告,接受ADCETRIS期间应避免哺乳。

有关更多的重要安全性信息,包括黑框警示语,请参阅ADCETRIS完整处方信息www.seattlegenetics.comwww.ADCETRIS.com

关于ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药,2017年2月武田收购了该药企。2017年4月,ALUNBRIG最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准,用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证,用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者,该药还获得FDA孤儿药认证,用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。ALUNBRIG的上市申请(MAA)于2017年2月递交给欧洲药品管理局(EMA)。

ALTA临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。除了3期ALTA 1L试验,ALUNBRIG同时在进行中的1/2期及2期ALTA试验中研究。1/2期试验旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。枢纽性2期ALTA试验旨在调查ALUNBRIG两种剂量方案的有效性和安全性。FDA核准ALUNBRIG的主要依据是ALTA试验的结果。

欲了解有关brigatinib临床试验的进一步信息,请访问www.clinicaltrials.gov

ALUNBRIG重要安全性信息(美国)

警示与注意事项

间质性肺病(ILD)/肺间质炎:ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中,ILD/肺间质炎的发生率,90毫克组(9毫克每日一次)为3.7%,90→180毫克组(180毫克每日一次,7天导入期为90毫克每日一次)为9.1%。6.4%的患者早期(启用ALUNBRIG后的9天内;中位起病在2天内)出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应,2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)的新发或恶化,尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1或2度ILD/肺间质炎,在恢复至基线后,可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎,或是1或2度ILD/肺间质炎复发,应永久停用ALUNBRIG。

高血压:ALTA试验中,高血压的报告率,ALUNBRIG 90毫克组为11%,90→180毫克组为21%。总体而言,5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压,之后至少每月一次。对于3度高血压,即便服用最佳降压治疗药物,也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后,或严重程度改善至1度,可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发,可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓:ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中,心率低于每分钟50跳(bpm)者,90毫克组为5.7%,90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物,则应加大监测频率。对于症状性心动过缓,应暂停ALUNBRIG,并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物,且已停用或调整剂量,可在心动过缓缓解后,按原先剂量重启ALUNBRIG;否则,应在症状性心动过缓缓解后,减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓,若未发现有致病的合并用药,应停用ALUNBRIG。

视觉障碍:ALTA试验中,引起视觉障碍的不良反应(包括视物模糊、复视和视敏度减低)报告率,ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%,90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度,可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍,应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高:ALTA试验中,肌酸磷酸激酶(CPK)升高者,ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%,90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率,90毫克组为2.8%,90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者,90毫克组为1.8%,90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高:ALTA试验中,淀粉酶升高者,90毫克组为27%,90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者,90毫克组为21%,90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者,90毫克组为3.7%,90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者,90毫克组为4.6%,90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖:ALTA试验中,43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖水平的实验室评估)。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中,有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖,之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖,应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制,也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性:按其作用机制和动物研究结果,孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应

严重不良反应发生率,90毫克组为38%,90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎(总体发生率为5.5%,90毫克组发生率为3.7%,90→180毫克组为7.3%)和ILD/肺间质炎(总体发生率为4.6%,90毫克组发生率为1.8%,90→180毫克组为7.3%)。3.7%的患者发生致死性不良反应,包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症(各1例)。

最常见(≥25%)不良反应,90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%),90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

药物相互作用

CYP3A抑制剂:应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合并使用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度,应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用,ALUNBRIG应减量。

CYP3A诱导剂:应避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱导剂合并使用。

CYP3A底物:ALUNBRIG与CYP3A底物(包括激素类避孕药)合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药

孕妇:ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期:没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应,建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女:

避孕应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。

不育:ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药:ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年用药:ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者,以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中,19.4%介于65-74岁,4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或有效性未见有临床意义的差异。

肝或肾功能损害:轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。

请参阅ALUNBRIG的美国版完整处方信息:www.ALUNBRIG.com

关于 NINLARO (ixazomib)胶囊

NINLARO™ (ixazomib) 是一种口服蛋白酶体抑制剂,同时正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病和全身性轻链(AL)淀粉样变。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)对NINLARO给予优先审理,并于2015年11月核准。欧盟于2016年11月核准。在美国和欧洲,NINLARO适用于联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。 NINLARO已获得50多个国家监管部门的上市核准。

Ixazomib被美国和欧盟认可为治疗多发性骨髓瘤的孤儿药(2011年)和治疗AL淀粉样变的孤儿药(2012年)。2014年,ixazomib还被美国FDA认可为用于另一种极罕见病复发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变的突破性治疗药物。2016年,ixazomib获得日本厚生劳动省的孤儿药认证。

TOURMALINE是ixazomib的全面临床开发项目,总共包括6项进行中的枢纽性试验——5项研究每个主要的多发性骨髓瘤患者群体,另一项研究轻链淀粉样变:TOURMALINE-MM1研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于复发和/或难治多发性骨髓瘤。

  • TOURMALINE-MM1研究ixazomib 联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于复发和/或难治多发性骨髓瘤
  • TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者
  • TOURMALINE-MM3研究ixazomib与安慰剂对照用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在诱导治疗和自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗
  • TOURMALINE-MM4研究ixazomib与安慰剂对照用于尚未接受ASCT的新诊断的多发性骨髓瘤患者的维持治疗;该研究目前正在入组中
  • TOURMALINE-MM5研究ixazomib联合地塞米松与pomalidomide联合地塞米松对照用于已对来那度胺耐药的复发和/或难治多发性骨髓瘤
  • TOURMALINE-AL1研究ixazomib联合地塞米松与医师选用的治疗方案对照用于复发或难治AL淀粉样变;该研究目前正在入组中

除了TOURMALINE研究,大量研究者发起的研究正在全球范围内评估ixazomib与多种治疗药物联合用于各类患者群体。

NINLARO™ (ixazomib)胶囊:全球重要安全性信息

特别警示与注意事项

血小板减少:NINLARO用药期间已有报道(NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%),血小板计数最低点发生于每28天治疗周期的第14-21天期间,在下一轮周期开始前恢复至基线水平。该药未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数,每月至少一次,在最初3个治疗周期中可考虑更频繁的监测。按标准内科指南,可通过调整剂量和血小板输血来处治。

胃肠道毒性:NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报道,例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、恶心(26% vs 21%)、呕吐(22% vs 11%),偶而可能需要使用镇吐药和止泻药,并给予支持性治疗。

周围神经病变:NINLARO用药期间已有报道(NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%)。最常报告的反应是周围感觉神经病变(NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%)。两组中,周围运动神经病变的报告均少见(< 1%)。应监测患者的周围神经病变症状,必要时可调整剂量。

外周水肿:NINLARO用药期间已有报道(NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%)。必要时应调查基础病因,并提供支持性治疗。按地塞米松处方信息调整其剂量,对于重度症状,可调整NINLARO剂量。

皮肤反应:NINLARO用药期间发生率为19%,安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可采用支持性治疗、调整剂量或停药。

肝脏毒性:NINLARO用药期间有少量报道,包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对于3度或4度症状,应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠:NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天内应采取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠,因该药对胎儿有潜在风险。采用激素避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳: NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌,尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件,因此应停止授乳

特殊患者人群

肝功能损害:中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害:需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除,因此其给药无需考量透析时间。

药物相互作用

不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合并使用。

不良反应

NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大于安慰剂的不良反应分别是:腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周围神经病变(28% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、外周水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对于每项不良反应,NINLARO方案组≤ 1%的患者停用3种药物中的1种或多种药物。

请参阅欧盟产品特性总结:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

请参阅美国版处方信息:

https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

请参阅加拿大产品专论:

http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE: 4502)是一家基于研发的国际制药公司,致力于将科学转化为改变生命的药品,从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学和神经科学治疗领域以及疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发,以保持创新的前沿地位。武田目前的增长源于创新产品(尤其是肿瘤学和胃肠病学)以及武田在新兴市场中的布局。武田的员工约有3万名,在70多个国家中与武田的医疗合作伙伴携手合作,致力于改善患者的生活品质。

垂询详情,请访问其公司网站https://www.takeda.com/newsroom/

欲了解有关武田的进一步信息,请访问其公司网站www.takeda.com,欲了解有关武田药品工业株式会社的全球肿瘤业务部门的品牌Takeda Oncology,请访问其网站www.takedaoncology.com

原文版本可在businesswire.com上查阅:https://www.businesswire.com/news/home/20180517006004/en/

免责声明:本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便了解之用,烦请参照原文,原文版本乃唯一具法律效力之版本。

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