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米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪

（ビジネスワイヤ） — 武田薬品工業株式会社（TSE: 4502）は本日、初発多発性骨髄腫患者でニンラーロ（イキサゾミブ）を評価する2件の第1／2相試験から得たデータを、2017年欧州血液学会（EHA）年次総会の口頭発表セッションで、中央ヨーロッパ夏時間の6月24日（土曜）午前11時45分～12時および中央ヨーロッパ夏時間の6月25日（日曜）午前8時15分～8時30分に報告すると発表しました。両試験は、幹細胞移植（SCT）を受けなかった初発多発性骨髄腫患者でニンラーロとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法を評価するもので、併用療法に続きイキサゾミブ単剤の維持療法を実施しました。ニンラーロは現在、初発多発性骨髄腫の治療薬や維持療法での治療薬としては承認されていません。

武田薬品のオンコロジー臨床研究開発部門長であるJesus Gomez Navarroバイスプレジデント（M.D.）は、次のように述べています。「最近の進歩にもかかわらず、多発性骨髄腫は依然として治療が困難で重篤な希少血液がんです。武田薬品は、診断時と長期治療の両方で、多発性骨髄腫患者に有効で持続可能な治療薬を提供するための新しい方法の探求に一貫して真剣な努力を傾けていますが、EHAで発表されるデータは当社のこうした取り組みを示すものです。これらの第1／2相試験データは、初発骨髄腫患者でイキサゾミブをレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用できる可能性と、単剤維持療法として使用できる可能性を証明するもので、患者は本治療薬を継続的に使用することで深い奏功を達成することが結果で示されています。イキサゾミブの有効性と安全性のプロファイルは、完全な経口レジメンである点と相まって、患者の負担をいくらか軽減し、患者が複数の骨髄腫治療薬を服用し続ける上で貢献するでしょう。」

「初発多発性骨髄腫患者におけるイキサゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンの毎週投与による深く持続的な奏功：SCTを受けなかった患者の長期フォローアップ」（Deep and Durable Responses with Weekly Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up of Patients who did not Undergo SCT）（アブストラクトS408、口頭発表、中央ヨーロッパ夏時間の2017年6月24日午前11時45分、マドリードのIFEMA、Hall A）

本第1／2相試験では、初発多発性骨髄腫患者に週1回のイキサゾミブ経口剤（第1相では1.68～3.95 mg/m²、第2相では4.0 mg）とレナリドミドおよびデキサメタゾンを、1サイクル28日の導入サイクルで最大12サイクルにわたって投与しました。組み入れた患者65人中42人が、SCTのために早期脱落することなく本試験による治療を継続しました。初期治療の後、25パーセントがイキサゾミブ単剤の投与を毎週、導入相で最後に到達した忍容量にて、疾患が進行するか許容できない毒性が発現するまで受けました。

米ミネソタ州ロチェスターにあるメイヨー・クリニックのShaji Kumar医師が発表する主要な知見は、次の通りです。

• SCTを受けず、導入相でイキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法を受けた患者は、高い奏功率を達成し、本レジメンの活性が証明されました。
  • 中央値55.2カ月のフォローアップ期間で、確定全奏功率（ORR）は80%、完全奏功率+最良部分奏功率（CR+VGPR）は63%、CRは32%でした。
  • sCR/CRを達成し、微小残存病変（MRD）の評価対象となった患者のうち、7人中6人（86%）がMRD陰性でした。
  • 無増悪生存期間（PFS）の中央値は29.4カ月でした。
  • 中央値55.2カ月のフォローアップ期間では全生存期間（OS)中央値の特定には至らず、ランドマーク解析による4年全生存率は推定82%でした。
  • 計86%の患者がグレード3以上の有害事象、52%の患者が重篤有害事象を発現しました。グレード3以上の最も一般的な有害事象は好中球減少症、血小板減少症、下痢、背部痛、嘔吐、発疹（rash、eruption、exanthem）、末梢神経障害、悪心です。試験中に死亡した2人の患者のうち、1人は治療に関連していると判断され、死因は呼吸器合胞体ウイルス肺炎でした。
• 患者25人はレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用した12サイクルの導入療法を完了後、イキサゾミブ単剤による維持療法を受けました。
  • イキサゾミブ単剤による維持療法を受けた患者の多くで奏功の深さが増し、患者の32%で維持療法中に奏功が改善しました。
  • グレード3以上の最も一般的な有害事象および薬物有害反応（ADR）（好中球減少症、血小板減少症、背部痛、発疹（rash、eruption、exanthem）を含む）は、発現が導入期間にほぼ限定されていました。
    • 導入期間と比較して維持期間の方が毒性の報告が減少しました。

米ミネソタ州ロチェスターにあるメイヨー・クリニックの医師として治験責任医師を務めたShaji Kumar医師（M.D.）は、次のように述べています。「長期療法が臨床成績を改善する可能性があることを示す証拠が蓄積されているため、本第1／2相試験では初発多発性骨髄腫患者の継続的治療に専念しました。試験では導入療法としてイキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンを毎週投与した後にイキサゾミブ単剤による維持療法を施した患者の評価を実施しました。単剤療法を受けた患者は深い奏功を示し、無増悪生存期間の中央値が2年以上であることがデータで示されました。私たちは今後も、この維持療法の治験において、イキサゾミブに関するデータの収集に傾倒していきます。」

「初発多発性骨髄腫患者に対するイキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの週2回併用投与：幹細胞移植（SCT）を受けなかった患者の長期フォローアップデータ」（Twice Weekly Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up Data for Patients who did not Undergo Stem Cell Transplant (SCT)）。（アブストラクトS780、口頭発表、中央ヨーロッパ夏時間の2017年6月25日午前8時15分、マドリードのIFEMA、Hall D）

本第1／2相試験では、週2回のイキサゾミブ経口剤（3.0 mgまたは3.7 mg）とレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用を、1サイクル21日で最大16サイクルにわたって投与した後、維持療法としてイキサゾミブ単剤（最後の忍容量）を週2回投与しました。試験に組み入れた患者64人のうち、41人がSCTのために早期脱落することなく本試験による治療を継続しました。

米マサチューセッツ州ボストンのダナ・ファーバーがん研究所のポール・リチャードソン医師に代わって武田薬品オンコロジー臨床研究部門シニア・サイエンティフィック・ディレクターのデボラ・バーグが発表する主要な知見は、次の通りです。

• SCTを受けなかった患者で、週2回のイキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用による初期治療は深い奏功を伴いました。
  • 中央値47カ月のフォローアップ期間でORRは92%、CR + VGPRは69%、CRは31%でした。
  • sCR/CRを達成し、微小残存病変（MRD）の評価対象となった患者のうち、9人中8人（89%）がMRD陰性でした。
  • 患者のPFS中央値は24.9カ月で、OS中央値は推定不能、ランドマーク解析による3年全生存率は推定86%でした。
  • 計85%の患者がグレード3以上の有害事象、54%の患者が重篤有害事象を発現しました。グレード3以上の最も一般的な有害事象は、発疹（rash、eruption、exanthem）、高血糖症、末梢神経障害、末梢浮腫、血小板減少症、好中球減少症でした。治療期間中に生じた心肺停止が原因の治療関連死が1例発生しています。
• 患者18人が導入療法を完了後、イキサゾミブ単剤の週2回投与による維持療法を受けました。
  • 維持療法を受けた患者は中央値で31.5サイクルの治療を受けました。
  • 患者の22%が維持療法中に奏功が改善しました。
  • 維持療法を受けた患者の44%がグレード3以上の有害事象またはADRを第17サイクル以降に発現しました。グレード3以上の最も一般的な有害事象またはADRは、高血糖症、発疹（rash、eruption、exanthem）、下痢、嘔吐、末梢神経障害、悪心、好中球減少症でした。

治験責任医師を務めたダナ・ファーバーがん研究所のポール・リチャードソン医師（M.D.）は、次のように述べています。「2剤併用療法に画期的新薬の経口プロテアソーム阻害薬であるイキサゾミブを追加することで、初発多発性骨髄腫患者での有効性が大きく向上することが示されています。初発多発性骨髄腫を治療する本第1／2相試験で、イキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用は、幹細胞移植を受けていない患者において、週2回投与のスケジュールを用いることで質の高い奏功をもたらすのみならず、時間とともに奏功の深さが良好に増しました。また、患者がこの全経口薬アプローチによる導入／寛解療法の成功後に、イキサゾミブ単剤による維持療法を受けると、持続的でめざましい臨床的ベネフィットが観察されました。」

多発性骨髄腫について

多発性骨髄腫は、骨髄に見られる形質細胞のがんです。多発性骨髄腫ではモノクローナルな形質細胞の一群、すなわち骨髄腫細胞ががん化して増殖します。これらの悪性形質細胞は体内の多くの骨に影響を与え、圧迫骨折、溶骨病変、それらに関連する疼痛をもたらす可能性があります。多発性骨髄腫は骨、免疫系、腎臓、赤血球数に影響する深刻な健康問題を数多くもたらす場合がありますが、最も一般的な症状には骨痛と、貧血の兆候である疲労が含まれます。多発性骨髄腫はまれな形態のがんで、世界では年間約11万4000人が新規に多発性骨髄腫と診断されています。

ニンラーロ（イキサゾミブ）カプセルについて

ニンラーロ（イキサゾミブ）は経口プロテアソーム阻害薬として、多発性骨髄腫の連続的治療過程と全身性軽鎖（AL）アミロイドーシスを対象に研究されています。また経口プロテアソーム阻害薬として初めて第3相臨床試験に入り、承認を取得しました。ニンラーロは優先審査を経て2015年11月に米食品医薬品局（FDA）の承認を取得し、2016年11月には欧州委員会の承認を取得しました。ニンラーロは米国と欧州において、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。

イキサゾミブは2011年に米国および欧州の両方で多発性骨髄腫を対象とする希少薬指定を、2012年に米国および欧州の両方でALアミロイドーシスを対象とする希少薬指定を受けています。イキサゾミブは再発性もしくは難治性の全身性軽鎖（AL）アミロイドーシスに対する画期的新薬の指定を2014年に米FDAから受けました。

武田薬品は世界各国の多発性骨髄腫患者と、その治療に当たっている医療専門家のため、革新的な治療薬の開発に真剣な努力を傾けているところであり、イキサゾミブの包括的臨床開発プログラムであるTOURMALINEはこうした現行の取り組みをさらに強化するものです。TOURMALINEでは計5件のピボタル試験が進行中で、4件は全体として主要な多発性骨髄腫すべての患者集団を、1件は軽鎖アミロイドーシスを検討しています。

• TOURMALINE-MM1では、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM2では、初発の多発性骨髄腫患者を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM3では、初発の多発性骨髄腫患者を対象に導入療法および自家幹細胞移植（ASCT）後の維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
• TOURMALINE-MM4では、ASCTを受けていない初発多発性骨髄腫患者を対象に維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。本試験は現在、患者を組み入れ中です。
• TOURMALINE-AL1では、再発性または難治性のALアミロイドーシス患者を対象に、イキサゾミブとデキサメタゾンの併用療法を医師が選択した特定のレジメンと比較検討しています。本試験は現在、患者を組み入れ中です。
• TOURMALINE-MM5では、レナリドミド抵抗性となった再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫患者を対象に、イキサゾミブおよびデキサメタゾンの併用療法をポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法と比較検討しています。
• TOURMALINE-MM6では、ボルテゾミブを使用した3剤併用導入レジメンから移行中の多発性骨髄腫患者を対象に、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。

TOURMALINEプログラムに加え、世界各国における研究者主導研究により、さまざまな患者集団を対象に、複数の治療薬との併用でイキサゾミブの評価が行われています。

ニンラーロ（NINLARO^TM）（イキサゾミブ）：重要な安全性情報（世界向け）

特別な警告および注意

血小板減少症がNINLAROで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および14%）。血小板のナディアは一般的に28日サイクルのそれぞれで14日～21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。報告された症例は出血イベントの増加または血小板輸血に至っていません。ニンラーロ治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。標準治療ガイドラインに従い、投与量の変更および血小板輸血により血小板減少症を管理します。

消化管毒性がニンラーロおよびプラセボの各レジメンで報告されています。毒性は下痢（42%および36%）、便秘（34%および25%）、悪心（26%および21%）、嘔吐（22%および11%）などで、制吐薬や下痢止め薬の使用、および支持療法が必要となる場合がありました。

末梢神経障害がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および21%）。最も多く報告されている反応は末梢感覚神経障害（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ19%および14%）です。末梢運動神経障害の報告はいずれのレジメンでもまれでした（1%未満)。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。

末梢性浮腫がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ25%および18%）。根本原因につき患者を評価し、必要に応じ支持療法を実施します。症状が重い場合、処方情報に従ってデキサメタゾンの投与量を、またはニンラーロの投与量を変更します。

皮膚反応が発現した患者の割合はプラセボレジメンで11%であったのに対し、ニンラーロレジメンで19%でした。いずれのレジメンでも最も多く報告された発疹の種類は斑点状丘疹と斑状発疹でした。支持療法、投与量変更、投与中止により発疹を管理します。

肝毒性：薬物性肝障害、肝細胞障害、肝脂肪変性、胆汁うっ滞性肝炎がニンラーロ投与患者でまれに報告されています。肝酵素を定期的にモニタリングし、グレード3ないし4の症状の場合は投与量を変更します。

妊娠：ニンラーロは胎児に害を及ぼす場合があります。生殖能力を持つ男女の患者に対し、治療中およびニンラーロの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるように助言します。ニンラーロは胎児に害を及ぼす可能性があるため、出産可能な女性は、同薬服用中は妊娠を避ける必要があります。ホルモン性避妊薬を使用している女性は、さらに別の避妊法を用いる必要があります。

授乳：ニンラーロないしその代謝産物がヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明です。乳児に有害事象が発現する可能性があるため、授乳は中止する必要があります。

特定の患者集団

肝障害：中等度から重度の肝障害を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。

腎障害：透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患（ESRD）を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。ニンラーロは非透析性であるため、透析のタイミングとは無関係に投与可能です。

薬物相互作用

強力なCYP3A誘導薬とニンラーロの併用は推奨されません。

有害反応

ニンラーロレジメンで最も発現頻度が高く（20%以上）、プラセボレジメンよりも多く報告された有害反応は下痢（42%対36%）、便秘（34%対25%）、血小板減少症（28%対14%）、末梢神経障害（28%対21%）悪心（26%対21%）、末梢性浮腫（25%対18%）、嘔吐（22%対11%）、背部痛（21%対16%）でした。患者の2%以上で報告された重篤有害事象には血小板減少症（2%）と下痢（2%）が含まれます。それぞれの有害反応につき、ニンラーロレジメンの患者で3種類の医薬品のうち1種類以上を中止した割合は1%以下でした。

欧州連合向け製品特性概要：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
米国向け処方情報：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
カナダ向け製品モノグラフ：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

武田薬品について

武田薬品工業株式会社は研究開発を駆使する世界的製薬企業として、科学の成果を生活に変革をもたらす医薬品に橋渡しすることで、患者の健康を改善して患者に明るい未来をもたらすことに真剣な努力を傾けています。武田薬品はその研究開発活動をオンコロジー、消化器系疾患、中枢神経系の各治療領域とワクチンに集中させています。武田薬品は革新の最前線に位置するため、研究開発を自社内および提携先との共同で実施しています。特にオンコロジーと消化器系疾患における革新的な新製品と、新興市場におけるプレゼンスが、武田薬品の成長を加速させています。武田薬品の3万人以上の従業員は、70カ国以上でヘルスケア分野の提携先と協力しながら、患者の生活の質を向上させることに懸命の努力で取り組んでいます。詳細情報についてはhttp://www.takeda.com/newsをご覧ください。

武田薬品の詳細情報については当社ウエブサイト（www.takeda.com）を、武田薬品工業株式会社のグローバルオンコロジービジネスユニットのブランドであるTakeda Oncologyの詳細情報については本ブランドのウエブサイト（www.takedaoncology.com）をご覧ください。

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