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武田薬品、ALUNBRIG™(ブリガチニブ)のピボタル第2相ALTA臨床試験のデータがジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジーに掲載と発表

2017年05月12日 PM09:05
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米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪

(ビジネスワイヤ) — 武田薬品工業株式会社(TSE: 4502)は本日、クリゾチニブ抵抗性で未分化リンパ腫キナーゼ陽性(ALK+)の局所進行性/転移性非小細胞肺がん(NSCLC)患者でALUNBRIG™(ブリガチニブ)を評価するピボタル第2相ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113/肺がんでALK阻害剤AP26113を検討する試験)臨床試験のデータが、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(DOI: 10.1200/JCO.2016.71.5904 Journal of Clinical Oncology)に掲載されたと発表しました。試験では、7日間のリードイン期間にブリガチニブ90 mgの1日1回投与に続いて、同薬180 mgの1日1回投与を受けた患者の場合、独立審査委員会(IRC)の評価で確定した客観的奏功率(ORR)が53パーセントであることが判明しました。また判定可能な脳転移を持ち、同用量のレジメンによる投与を受けた患者の67パーセントが確定した頭蓋内客観的奏功を達成しました。武田薬品は最近、クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性のALK陽性転移性NSCLC患者の治療薬として、米食品医薬品局(FDA)よりALUNBRIGの迅速承認を取得しました。本適応は、腫瘍奏功率および奏功期間に基づき、迅速承認制度により承認されました。本適応の承認継続は、検証的試験における臨床的ベネフィットの検証と説明が条件となります。

韓国のソウル国立大学病院がん臨床試験センター長で発表著者のDong-Wan Kim医師(M.D.、Ph.D.)は、次のように述べています。「クリゾチニブ治療を受けたALK陽性NSCLC患者の半数が1年位以内に病状進行を経験し、多くの場合でがんが脳に転移するため、この抵抗性の機序に対応できる新規の有効な治療薬を持つことは非常に重要です。ALTA試験の結果は、クリゾチニブ投与中に進行した患者でのブリガチニブの有効性と安全性に関する重要な情報を臨床医に提供し、ブリガチニブがこの条件において全身および脳の両方で高い有効性を備えていること示しています。」

論文筆者の1人で武田薬品腫瘍臨床研究担当のDavid Kerstein(M.D.)は、次のように述べています。「第2相ALTA試験の結果の論文発表は、ブリガチニブ臨床プログラムにとって重要な節目となる成果であり、当社は患者とその家族およびケア提供者、治験責任医師に対し、本試験への参加と献身に謝意を表します。本薬の開発を続け、当社の試験から得られるALUNBRIGの新データを発表することで、ALK陽性NSCLC患者の未充足医療ニーズに対応していきたいと思います。」

ALTAは二群間比較非盲検多施設試験で、転移性がんに対する第一選択療法として現在標準のクリゾチニブの投与中に進行した局所進行性/転移性ALK陽性NSCLC患者222人が組み入れられています。患者は1対1の割合で、ブリガチニブ90 mgの1日1回投与(90 mg、A群)か、リードイン期間7日間における90 mg 1日1回投与とそれに続く180-mg 1日1回投与(180 mgレジメン、B群)のいずれかにランダム割付けされました。また患者はベースラインにおける脳転移の有無と、クリゾチニブ前治療の最良効果によって層化されました。有効性の主要評価項目は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST v1.1)に従って確定された全奏功率(ORR)とし、治験責任医師が評価を行いました。有効性の副次的評価項目は独立審査委員会(IRC)の評価による確定ORR、奏功期間(DOR)、無増悪生存期間(PFS)、頭蓋内ORR、頭蓋内DOR、全生存期間、安全性、忍容性としました。

ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジーで報告されたように、試験では下記が実証されました。
「2016年2月29日付の治験責任医師の評価による有効性/安全性データ」(IRC評価のための最終スキャン日:2016年5月16日)

  • 有効性の評価項目は、B群(完全な処方情報に記載された推奨用量レジメン)で良好な成績を示し、特にPFSと頭蓋内ORRで顕著。

    • 追跡期間中央値約8カ月(範囲:0.1~20.2カ月)で、IRCの評価による確定ORRはA群が48パーセント、B群が53パーセントでした。治験責任医師の評価による確定ORRはA群が45パーセント、B群が54パーセントでした。
    • IRCの評価によるDOR中央値は両群とも13.8カ月で、治験責任医師の評価によるDOR中央値はA群が13.8カ月、B群が11.1カ月でした。
    • IRCの評価によるPFS中央値はA群が9.2カ月、B群が15.6カ月でした。治験責任医師の評価によるPFS中央値はA群およびB群がそれぞれ9.2カ月および12.9カ月でした。
    • B群における奏功例には、承認済みのあらゆるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)への抵抗性と関連したALKキナーゼ領域内のG1202R変異をベースラインで持つ患者で確定した部分奏功が含まれます。
    • ベースラインで判定可能な脳転移を持つ患者のうち、A群の42パーセント(11/26人)とB群の67パーセント(12/18人)がIRC評価の確定頭蓋内ORを達成しました。
    • ベースラインで何らかの脳転移を持つ患者におけるIRC評価の頭蓋内PFS中央値は、A群およびB群でそれぞれ15.6カ月および12.8カ月でした。
  • 治療下で発現した有害事象(全グレード、A群/B群)で最も多かったのは、胃腸症状(悪心[33パーセント/40パーセント]、下痢[19パーセント/38パーセント])、頭痛[28パーセント/27パーセント]、咳[18パーセント/34パーセント]でした。治療下で発現したグレード3以上の有害事象(新生物進行を除く)で最も多かったのは、高血圧症(6パーセント/6パーセント)、血中クレアチンホスホキナーゼ上昇(3パーセント/9パーセント)、肺炎(3パーセント/5パーセント)、リパーゼ上昇(4パーセント/3パーセント)でした。早期発症の肺有害事象のサブセットが、全患者の6パーセント(患者の3パーセントでグレード3以上)で発現しました。B群で180 mgに増量後、そのような早期有害事象は発現しませんでした。
  • ALTA試験で得られた有効性・安全性データは、180 mg 1日1回(リードイン期間あり)レジメンによる今後の試験を支持するものです。

ALTA試験で得られたデータは、米イリノイ州シカゴで開催された2016年米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次大会で最初に発表され、ウィーンで開催された国際肺がん学会(IASLC)第17回世界肺がん学会議(WCLC)で最新情報が提供されました。

ALK陽性NSCLCについて

米国がん協会によれば、非小細胞肺がん(NSCLC)は肺がんの最も一般的な形態であり、米国で毎年診断される推定22万2500人の新規肺がん症例の約85パーセントを占めています。遺伝子研究では、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の染色体転座が、NSCLC患者のサブセットで重要ながん進行因子であることが示されています。転移性NSCLC患者の約2~8パーセントにALK遺伝子の転座が見られます。

中枢神経系(CNS)はALK陽性NSCLCの進行によって転移が多く見られる部位であり、クリゾチニブ治療後に患者の最大70パーセントで脳転移が存在します。

ALUNBRIG™(ブリガチニブ)について

ALUNBRIGは、武田薬品が2017年2月に買収したアリアド・ファーマシューティカルズが創薬した分子標的がん治療薬です。ALUNBRIGは最近、クリゾチニブ投与中に進行したかクリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLC患者の治療薬として米食品医薬品局(FDA)の迅速承認を取得しました。本適応は、腫瘍奏功率および奏功期間に基づき、迅速承認制度により承認されました。本適応の承認継続は、検証的試験における臨床的ベネフィットの検証と説明が条件となります。

ALUNBRIGはすでに、腫瘍がクリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLC患者の治療薬として、FDAより画期的治療薬の指定を受け、ALK陽性NSCLC、ROS1陽性/EGFR陽性NSCLC患者の治療薬としてFDAより希少疾病用医薬品の指定を受けています。2017年2月にALUNBRIGの市販承認申請(MAA)が欧州医薬品庁(EMA)に提出されました。

米国でのALUNBRIGの推奨用量レジメンは次の通りです。

  • 最初の7日間は90 mgの1日1回経口投与
  • 最初の7日間で90 mgの用量への忍容性が確認された場合、180 mgの1日1回経口投与に増量

ALTA臨床開発プログラムは、世界中のALK陽性NSCLC患者とその治療に携わっている医療従事者のために、革新的な治療薬を開発するという武田薬品の現在のコミットメントを一層強化するものです。進行中の第1/2相および第2相のALTA試験に加え、ALK阻害剤未治療の局所進行性/転移性ALK陽性NSCLC患者を対象に、クリゾニチブと比較してブリガチニブの有効性と安全性を評価する第3相ALTA 1L試験も実施中です。

ALUNBRIGの詳細については、www.ALUNBRIG.comをご覧いただくか、1-844-A1POINT (1-844-217-6468) にお電話ください。ブリガチニブの臨床試験に関する詳細情報についてはwww.clinicaltrials.govをご覧ください。

重要な安全性情報

警告および注意
間質性肺疾患(ILD)/肺炎:肺については、間質性肺疾患(ILD)/肺炎と一致する重度/生命を脅かす/致命的有害反応がALUNBRIG投与で発現しています。ALTA試験(ALTA)で、ILD/肺炎が90 mg(90 mg 1日1回)投与群患者の3.7%、90→180 mg(90 mg 1日1回のリードイン期間7日間の後、180 mg 1日1回)投与群患者の9.1%で発現しました。ILD/肺炎の可能性がある疾患と一致する有害反応が患者の6.4%で早期段階(ALUNBRIG投与開始から9日以内、発現までの期間の中央値2日)に発現し、患者の2.7%でグレード3~4の反応が発現しました。特にALUNBRIG投与開始後の最初の1週間は、呼吸器症状(例:呼吸困難、咳等)の発現または悪化についてモニタリングします。呼吸器症状が発現または悪化した患者はすべてALUNBRIG投与を保留し、ILD/肺炎または呼吸器症状の他の原因(例:肺塞栓症、腫瘍進行、感染性肺炎)について直ちに評価を実施します。グレード1~2のILD/肺炎の場合、ベースラインまで回復した後に減量してALUNBRIG投与を再開するか、ALUNBRIG投与を永久的に中止します。グレード3~4のILD/肺炎の場合、またはグレード1~2のILD/肺炎が再発した場合は、ALUNBRIG投与を永久的に中止します。

高血圧症:ALTAで、高血圧症がALUNBRIG 90 mg投与群の11%、90→180 mg投与群の21%で報告されています。グレード3の高血圧症が患者全体の5.9%で発現しました。ALUNBRIG治療に先立ち、血圧を管理します。ALUNBRIG治療を開始して2週間後、その後の治療期間中は少なくとも毎月血圧をモニタリングします。最適な降圧療法にもかかわらずグレード3の高血圧症が発現した場合はALUNBRIG投与を保留します。重症度がグレード1まで回復した後、減量してALUNBRIG治療を再開します。グレード4の高血圧症、またはグレード3の高血圧症が再発する場合は、ALUNBRIG治療の永久的な中止を考慮します。徐脈を引き起こす降圧剤と併用してALUNBRIGを投与する場合は注意します。

徐脈:ALUNBRIG投与で徐脈が発現する場合があります。ALTA試験で、毎分50拍(bpm)未満が90 mg投与群の患者の5.7%、90→180 mg投与群の患者の7.6%で発現しています。グレード2の徐脈が90 mg投与群の患者1人(0.9%)で発現しています。ALUNBRIG治療期間中は心拍数と血圧をモニタリングします。徐脈を引き起こすことが判明している医薬品の併用が避けられない場合、患者のモニタリング頻度を高めます。症候性徐脈の場合はALUNBRIG投与を保留し、徐脈を引き起こすことが判明している併用薬の使用の有無を確認します。徐脈を引き起こすことが判明している併用薬が見つかり、投与を中断または投与量を調整した場合、症候性徐脈の消失後にALUNBRIG投与を同じ用量にて再開します。徐脈を引き起こす併用薬が見つからなかった場合、症候性徐脈が消失してからALUNBRIGの用量を削減します。生命を脅かす徐脈の場合、その要因となっている併用薬が特定されなければ、ALUNBRIGの投与を中止します。

視覚障害:ALTAで、かすみ目、複視、視力低下を含む視覚障害をもたらす有害反応がALUNBRIG治療を受けた患者で報告されており、割合は90 mg投与群で7.3%、90→180 mg投与群で10%となっています。90→180 mg投与群でグレード3の黄斑浮腫と白内障がそれぞれ患者1人で発現しています。何らかの視覚症状が現れたら報告するよう患者に助言します。重症度がグレード2以上の視覚症状が新規発現または悪化した患者では、ALUNBRIG投与を保留して眼科的評価を行います。グレード2ないしグレード3の視覚障害がグレード1の重症度またはベースラインまで回復した後、削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。グレード4の視覚障害の場合はALUNBRIG治療を永久的に中止します。

クレアチンホスホキナーゼ(CPK)上昇:ALTAで、クレアチンホスホキナーゼ(CPK)上昇がALUNBRIG投与を受けた患者で発現しており、割合は90 mg投与群で27%、90 mg→180 mg投与群で48%となっています。グレード3~4のCPK上昇の発現率は、90 mg投与群で2.8%、90→180 mg投与群で12%でした。CPK上昇による減量が90 mg投与群の1.8%、90→180 mg投与群の4.5%で行われました。原因不明の何らかの筋痛、圧痛、脱力を経験した場合は報告するよう患者に助言します。ALUNBRIG治療期間中はCPK値をモニタリングします。グレード3またはグレード4のCPK上昇の場合はALUNBRIG投与を保留します。CPK上昇が消失するかグレード1ないしベースラインまで回復した後、同じ用量または削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。

膵酵素の上昇:ALTAで、アミラーゼの上昇が90 mg投与群の患者の27%、90→180 mg投与群の患者の39%で発現しています。リパーゼの上昇が90 mg投与群の患者の21%、90→180 mg投与群の患者の45%で発現しています。グレード3ないし4のアミラーゼ上昇が90 mg投与群の患者の3.7%、90→180 mg投与群の患者の2.7%で発現しています。グレード3ないし4のリパーゼ上昇が90 mg投与群の患者の4.6%、90→180 mg投与群の患者の5.5%で発現しています。ALUNBRIG治療期間中はリパーゼとアミラーゼをモニタリングします。グレード3ないし4の膵酵素上昇の場合はALUNBRIG投与を保留します。膵酵素上昇が消失するかグレード1ないしベースラインまで回復した後、同じ用量または削減した用量にてALUNBRIG投与を再開します。

高血糖症:ALTAで、ALUNBRIGの投与を受けた患者の43%が高血糖症の新規発現または悪化を経験しました。ラボ検査による空腹時血清グルコース値の評価に基づくグレード3の高血糖症が患者の3.7%で発現しています。ベースラインで糖尿病または耐糖能異常を患っていた患者20人中2人(10%)がALUNBRIG投与期間中にインスリンの投与開始を必要としました。ALUNBRIGの投与開始に先立ち空腹時血清グルコース値の評価を行い、その後は定期的にモニタリングします。必要に応じ血糖降下薬の投与を開始するか投与量を最適化します。最適な医療管理によって高血糖の適切なコントロールが達成できない場合、高血糖の適切なコントロールが達成できるまでALUNBRIGの投与を保留し、ALUNBRIGの投与量削減か永久的中止を検討します。

胚・胎児毒性:動物における作用機序と知見に基づけば、ALUNBRIGは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦でのALUNBRIGの使用に関する臨床データはありません。妊婦に対しては胎児への潜在的リスクについて助言します。妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。

有害反応
重篤有害反応が90 mg投与群の患者の38%、90→180 mg投与群の患者の40%で発現しています。最も多く発現した重篤有害反応は肺炎(全体で5.5%、90 mg投与群で3.7%、90→180 mg投与群で7.3%)とILD/肺臓炎(全体で4.6%、90 mg投与群で1.8%、90→180 mg投与群で7.3%)でした。致死性の有害反応が患者の3.7%で発現し、その内訳は肺炎(患者2人)、突然死、呼吸困難、呼吸不全、肺塞栓症、細菌性髄膜炎、尿路性敗血症(それぞれ患者1人)でした。

90 mg投与群で最も多く発現した有害反応(25%以上)は悪心(33%)、疲労(29%)、頭痛(28%)、呼吸困難(27%)で、90→180 mg投与群では悪心(40%)、下痢(38%)、疲労(36%)、咳(34%)、頭痛(27%)でした。

薬物相互作用
CYP3A阻害剤:強力なCYP3A阻害剤とALUNBRIGの併用は避けます。グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースもブリガチニブの血漿濃度を上昇させる可能性があるため避けます。強力なCYP3A阻害剤の併用が避けられない場合は、ALUNBRIGの投与量を削減します。

CYP3A誘導剤:強力なCYP3A誘導剤とALUNBRIGの併用は避けます。

CYP3A基質:ホルモン性避妊薬を含むCYP3A基質とALUNBRIGの併用は、CYP3A基質の濃度低下と効果消失をもたらす場合があります。

特定集団における使用
妊婦:ALUNBRIGは胎児に害を与える可能性があります。妊娠する可能性がある女性には胎児への潜在的リスクについて助言します。

授乳婦:授乳中の女性にはALUNBRIG治療期間中と最後の投与後1週間は授乳を行わないよう助言します。

生殖能力を持つ男女:
避妊法妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。

不妊:ALUNBRIGは男性の生殖能力を低減させる可能性があります。

小児への使用:小児患者でのALUNBRIGの安全性と有効性は確立していません。

高齢患者への使用:ALUNBRIGの臨床研究では、高齢患者における効果が若年患者の場合と異なるかどうかを判断するのに十分な人数の65歳以上の患者が対象となっていません。ALTAに参加した患者222人のうち、19.4%が65~74歳で、4.1%が75歳以上でした。65歳以上の患者と若年患者との間で、安全性または有効性について、臨床的に意義のある差異は観察されていません。

肝障害・腎障害:軽度の肝障害または軽度から中等度の腎障害を持つ患者の場合、投与量の調整は推奨されていません。中等度から重度の肝障害または重度の腎障害を持つ患者に対するALUNBRIGの安全性については研究されていません。

ALUNBRIGの完全な処方情報についてはwww.ALUNBRIG.comをご覧ください。

武田薬品工業について
武田薬品工業株式会社は研究開発を駆使する世界的製薬企業として、科学の成果を生活に変革をもたらす医薬品に橋渡しすることで、患者の健康を改善して患者に明るい未来をもたらすことに真剣な努力を傾けています。武田薬品はその研究活動をオンコロジー、消化器系疾患、中枢神経系の各治療領域とワクチンに集中させています。武田薬品は革新の最前線に位置するため、研究開発を自社内および提携先との共同で実施しています。特にオンコロジー、消化器系の疾患における革新的な新製品と、新興市場におけるプレゼンスが、武田薬品の成長を加速させています。武田薬品の3万人以上の従業員は、70カ国以上でヘルスケア分野の提携先と協力しながら、患者の生活の質を向上させることに懸命の努力で取り組んでいます。詳細情報についてはhttp://www.takeda.com/newsをご覧ください。

武田薬品の詳細情報については当社ウェブサイト(www.takeda.com)を、武田薬品工業株式会社のグローバルオンコロジービジネスユニットのブランドであるTakeda Oncologyの詳細情報については本ブランドのウェブサイト(www.takedaoncology.com)をご覧ください。

本記者発表文の公式バージョンはオリジナル言語版です。翻訳言語版は、読者の便宜を図る目的で提供されたものであり、法的効力を持ちません。翻訳言語版を資料としてご利用になる際には、法的効力を有する唯一のバージョンであるオリジナル言語版と照らし合わせて頂くようお願い致します。

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