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レブラミド(レナリドミド)が初発多発性骨髄腫患者の自家幹細胞移植後の維持療法を目的とした単剤療法として欧州委員会より承認される

2017年03月03日 PM08:05
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スイス・ブードリー

(ビジネスワイヤ) — セルジーン・コーポレーション(NASDAQ: CELG)完全子会社のセルジーン・インターナショナルは本日、自家幹細胞移植(ASCT)を受けた初発多発性骨髄腫の成人患者における維持療法のための単剤療法としてのレブラミド(レナリドミド)を欧州委員会(EC)が承認したと発表しました。レブラミドはこれら患者が利用できる承認済み維持療法薬として初にして唯一の存在となります。

レブラミドの市販承認は更新され、この適応を含ことになりました。多発性骨髄腫の既存の適応は、移植に不適格な初発患者または少なくとも1種類の前治療を受けた患者の併用療法でしたが、これを拡大するものです。

多発性骨髄腫は生命を脅かす治療困難な血液がんで、腫瘍の増殖と免疫系の抑制を特徴とします1。希少ですが致死性の疾患で、欧州では毎年、約3万9000人が多発性骨髄腫との診断を受け、約2万4000人が死亡しています2。欧州では診断時の年齢中央値が65歳と70歳の間にあります3。欧州の場合、健康状態と臨床症状が良好な患者が一般的にASCTの適格者とされています4

ASCT適格の初発多発性骨髄腫患者の場合、主要な治療目標は疾患進行を遅らせることであり、最終的には多発性骨髄腫の長期コントロールを達成することです5。これらの患者は一般的に、導入療法とメルファランの高用量化学療法に続いてASCTを受けます。この治療手法は20年以上にわたって標準療法として確立しています6。患者の半数以上はASCT後2、3年以内に再発を経験する7,8ことを考慮すれば、ASCT後に使用して疾患進行を遅らせる可能性がある維持療法薬の承認は、これら患者にとって大きな前進を意味します。

フランスのInstitut Universitaire du Cancer Toulouse OncopoleおよびInstitut Claudius Regaudのエグゼクティブディレクターを務めるMichel Attal教授は、次のように述べています。「患者の大半はASCT後も疾患の再発または進行を経験します。免疫作用を強化し、残存悪性細胞を制御して腫瘍増殖を遅らせることで疾患進行を遅らせる機会が今や手に入りました。レブラミドは臨床試験で、ASCT後の無増悪生存期間を延長することが示されています。この重要な治療条件で使用できる承認済みの治療薬を持つことは、奏功を維持することで疾患進行を遅らせる機会を私たちが今や獲得したことを意味します。」

ASCT後という条件で多発性骨髄腫に対する単剤療法としてレブラミドを承認するというECの決定は、共同研究グループによる2件の試験、CALGB 1001049およびIFM 2005-0210の結果に基づいています。

  • CALGB 100104は第3相比較対照二重盲検多施設試験で、ASCTを受け再発するか治療に耐えられなくなるまでレブラミドまたはプラセボによる毎日の持続的治療を受けるようランダム割り付けされた初発多発性骨髄腫患者460人を対象としています。
  • IFM 2005-02は国際的な第3相比較対照二重盲検多施設試験で、初発多発性骨髄腫患者614人がASCT後の2カ月にわたるレブラミド単剤による地固め療法に続き、レブラミドまたはプラセボのいずれかにランダム割り付けされ再発するか治療に耐えられなくなるまで毎日の持続的治療を受けました。

いすれの試験でも、有効性の主要評価項目は移植から疾患進行または死亡のいずれか先に発生した方の日付までの無増悪生存期間(PFS)と設定しました。ASCT後の維持療法としてのレブラミド単剤療法は、多発性骨髄腫患者における疾患進行または死亡のリスクを有意に低減し、事前設定した優位性の境界を中間解析の時点で超えたため試験の盲検解除に至りました。2016年2月1日をカットオフ日とした最新のPFSは、下記のように依然としてPFSにおける優位性を示しています。

  • CALGB 100104:81.6カ月のフォローアップ後、PFS中央値はレブラミド群が56.9カ月(95% CI 41.9~71.7)、プラセボ群が29.4カ月(95% CI 20.7~35.5)でした(HR=0.61、95% CI 0.48~0.76、p<0.001)。
  • IFM 2005-02:96.7カ月のフォローアップ後、PFS中央値はレブラミド群が44.4カ月(95% CI 39.6~52.0)、プラセボ群が23.8カ月(95% CI 21.2~27.3)でした(HR=0.57、95% CI 0.47~0.68、p<0.001)。

個々の試験は全生存期間(OS)の評価項目について検出力がありません。2016年2月1日をカットオフ日とした記述的分析によれば、CALGB 100104における全生存期間の中央値は、レブラミド投与患者が111.0カ月(95% CI 101.8~推定不能)、プラセボ群が84.2カ月(95% CI 71.0~102.7)でした(HR=0.61、95% CI 0.46~0.81、p<0.001)。IFM 2005-02試験における全生存期間の中央値はレブラミド投与患者が105.9カ月(95% CI 88.8~推定不能)、プラセボ群が88.1カ月(95% CI 80.7~108.4)でした(HR=0.90、95% CI 0.72~1.13、p=0.355、有意差なし)。

これら第3相試験のいずれでも、安全性プロファイルは初発の非幹細胞移植患者における他の臨床データおよび再発性/難治性多発性骨髄腫患者での承認後安全性研究と一致するものでした。2件の試験を通じて最も多く報告された有害事象は血液学的なもので、好中球減少症と血小板減少症となります。非血液学的な有害事象で最も多く報告されたのは感染症でした。プラセボ群と比較してレブラミド群で血液の二次性発がん(SPM)の発症率上昇が両試験で観察されています。ただし、ECの決定は、この適応拡大におけるレブラミドのベネフィット・リスク比がプラスであることを確認しています。

セルジーンの欧州・国際事業担当プレジデントであるTuomo Pätsiは、次のように述べています。「ASCT後の維持療法に使用できる承認済みの医薬品をこれまで持たなかったこれらの多発性骨髄腫患者に対し、治療選択肢を提供できることを当社はうれしく思います。今回の承認は多発性骨髄腫の治療でレブラミドが果たす重要な役割を浮き彫りにし、本疾患の連続的過程を通じて本薬の使用を拡大するとともに、多発性骨髄腫の患者に対する当社のコミットメントを証明するものです。当社は多発性骨髄腫、そして現在では治療不能な他の疾患を管理可能なものへと変えるべく奮闘していますが、今後も研究開発への投資を続けます。」

ASCTを受けた成人初発多発性骨髄腫患者の維持療法のための単剤療法としてレブラミドを使用するというECによる決定は、2017年1月に欧州医薬品庁医薬品評価委員会(CHMP)が発出した肯定的意見に従ったものです。

セルジーンは2017年2月22日、米食品医薬品局(FDA)が米国におけるレブラミドの既存の適応を拡大し、自家造血幹細胞移植後の維持療法として多発性骨髄腫患者に使用できるようにしたと発表しました。

CALGB 100104について

CALGB 100104は米国の47施設で実施された第3相ランダム化比較対照二重盲検多施設試験で、初発多発性骨髄腫の患者計460人(18~70歳)が参加しました。自家幹細胞移植を受けて100日後に少なくとも病状安定以上を達成した患者が、疾患進行、耐えられない副作用、死亡の時点まで、レブラミド維持療法(1日10 mgを3カ月間、その後は1日15 mg)またはプラセボ投与にランダム割り付けされました。

IFM 2005-02について

IFM 2005-02は欧州3カ国の77施設で実施された第3相比較対照二重盲検多施設試験です。65歳未満で自家幹細胞移植実施後6カ月以内に疾患進行の兆候を示していない初発多発性骨髄腫患者計614人が、28日中21日間にわたって毎日25 mgのレブラミド単剤投与による2カ月間の地固め療法後、疾患進行、耐えられない副作用、死亡の時点までレブラミド維持療法(1日10 mgを3カ月間、その後は1日15 mg)またはプラセボ投与にランダム割り付けされました。

レブラミドについて

併用療法薬としてのレブラミドは、移植不適格の未治療多発性骨髄腫(MM)成人患者の治療薬として、欧州・米国・日本、その他約25カ国で承認されています。またレブラミドは、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者を対象とする治療薬として、デキサメタゾンとの併用が欧州・米州・中東・アジアを含む70カ国近くで、また1回の治療後に病状が進行した患者の治療薬として、デキサメタゾンとの併用がオーストラリアとニュージーランドで承認されています。

レブラミドはまた、その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群(MDS)による輸血依存性貧血の治療でも、米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、中南米数カ国に加え、マレーシア、イスラエルでも承認されています。また欧州で、孤立性の5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクのMDSを原因とする輸血依存性貧血患者の治療で、他の治療選択肢が不十分または不適当な場合に承認されています。

レブラミドはさらに欧州と米国で、ボルテゾミブを含む2種類の治療薬による治療後に再発あるいは進行したマントル細胞リンパ腫(MCL)患者の治療が適応となっています。レブラミドはスイスで、ボルテゾミブおよび化学療法/リツキシマブを含む前治療後の再発性/難治性MCL患者の治療を適応としています。

レブラミドは対照臨床試験以外において慢性リンパ球性白血病(CLL)患者の治療を適応としておらず、推奨もされていません。

SmPCに基づく重要な安全性に関する詳細情報(欧州)

禁忌

レブラミド(レナリドミド)は本製剤の有効成分または賦形剤の何らかの成分に対する過敏反応の既往歴を持つ患者では禁忌となっています。

レブラミド(レナリドミド)は妊娠中の女性、また妊娠回避プログラムの条件がすべて満たされていない限り、妊娠可能な女性でも禁忌となっています。

警告と注意

妊娠:患者が妊娠可能ではないことを示す信頼できる証拠がない限り、すべての患者で妊娠回避プログラムの条件が満たされていなければなりません。

心血管疾患:心筋梗塞または血栓塞栓症の既知のリスク因子を持つ患者は短い間隔のモニタリングを受けなければなりません。

好中球減少症および血小板減少症:全血球数を治療開始から8週間は毎週、その後は毎月測定し、血球減少をモニタリングします。投与量の減量が必要となる場合があります。

好中球減少を伴う場合と伴わない場合の感染症:感染の最初の兆候が現れたら、速やかに医療上の配慮を求めるようすべての患者に助言しなければなりません。

腎障害:腎障害を持つ患者では腎機能のモニタリングが推奨されます。

甲状腺障害:治療開始に先立ち、甲状腺機能に影響を与える共存症を最適なコントロール下に置くことが推奨されます。甲状腺機能のベースライン時およびその後の継続的なモニタリングが推奨されます。

腫瘍崩壊症候群:治療に先立って腫瘍量が多い患者は短い間隔でモニタリングを受け、適切な注意が必要です。

アレルギー反応:サリドマイドによる治療中にアレルギー反応を示したことがある患者は短い間隔でモニタリングを受けなければなりません。

重度の皮膚反応:剥脱性皮疹や水疱性皮疹が発症した場合、SJSないしTENが疑われる場合はレブラミド(レナリドミド)を中止し、これらの反応によって中止した後に投薬を再開すべきではありません。その他の種類の皮膚反応の場合、重症度によってレナリドミド投与を中断または中止しなければなりません。サリドマイド治療に伴う重度の皮疹の病歴を持つ患者にはレナリドミドを投与してはなりません。

乳糖不耐症:ガラクトース不耐症、LAPPラクターゼ欠乏症、グルコース・ガラクトース吸収不全症の希少な遺伝的問題を持つ患者は本医薬品を服用してはなりません。

二次性発がん(SPM):メルファランとの併用、または高用量メルファランと自家幹細胞移植(ASCT)による治療直後のいずれかの場合でレブラミド(レナリドミド)治療を開始するに先立ち、血液の二次性発がん発症のリスクを考慮しなければなりません。医師はSPM発症に絡んで標準的ながんスクリーニングを使用して治療前と治療中に患者を慎重に評価し、適応があれば治療を開始する必要があります。

肝機能障害:腎機能障害を持つ患者では用量調節を行わなければなりません。特に肝臓のウイルス感染の病歴があるか同時感染をしている場合、または肝機能障害が伴うことが判明している医薬品とレブラミド(レナリドミド)を併用する場合は、肝機能のモニタリングが推奨されます。

初発多発性骨髄腫患者:年齢、ISSステージIII、ECOG PS≤2、CLcr<60 mL/分を考慮して、レブラミド(レナリドミド)の併用を忍容できる患者の能力を慎重に評価しなければなりません。

白内障:視覚能力の定期的モニタリングが推奨されます。

多発性骨髄腫における安全性プロファイルの概要

初発多発性骨髄腫:ASCTを受けレブラミド(レナリドミド)による維持療法を受けた患者:

  • プラセボと比較してレブラミド(レナリドミド)による維持療法で多く(5%以上)観察された重篤有害反応は肺炎(10.6%)と肺感染症(9.4%)でした。
  • プラセボと比較してレブラミド(レナリドミド)による維持療法で多く観察された有害反応は好中球減少症(79.0%)、血小板減少症(72.3%)、下痢(54.5%)、気管支炎(47.4%)、鼻咽頭炎(34.8%)、筋けいれん(33.4%)、白血球減少症(31.7%)、皮疹(31.7%)、無力症(29.7%)、咳(27.3%)、上気道感染症(26.8%)、疲労(22.8%)、胃腸炎(22.5%)、貧血(21.0%)、発熱(20.5%)でした。

初発多発性骨髄腫:移植に不適格でレブラミド(レナリドミド)と低用量デキサメタゾンの併用療法を受けた患者:

  • メルファラン+プレドニゾン+サリドマイド(MPT)と比較してレブラミド(レナリドミド)および低用量デキサメタゾンとの併用(Rd群およびRd18群)で多く(5%以上)観察された重篤有害反応は、肺炎(9.8%)と腎障害(急性を含む)(6.3%)でした。
  • MPT群と比較してRd群またはRd18群で多く観察された有害反応は、下痢(45.5%)、疲労(32.8%)、背部痛(32.0%)、無力症(28.2%)、不眠症(27.6%)、皮疹(24.3%)、食欲減退(23.1%)、咳(22.7%)、発熱(21.4%)、筋けいれん(20.5%)でした。

初発多発性骨髄腫:ASCTに不適格でレブラミド(レナリドミド)+メルファラン+プレドニゾンの併用療法を受けた患者:

  • メルファラン+プレドニゾン+プラセボに続くプラセボ(MPp+p)と比較して、メルファラン+プレドニゾン+レブラミド(レナリドミド)に続くレブラミド(レナリドミド)による維持療法(MPR+R)またはメルファラン+プレドニゾン+レブラミド(レナリドミド)に続くプラセボ(MPR+p)で多く(5%以上)観察された重篤有害反応は、発熱性好中球減少症(6.0%)と貧血(5.3%)でした。
  • MPp+pと比較してMPR+RまたはMPR+pで多く観察された有害反応は、好中球減少症(83.3%)、貧血(70.7%)、血小板減少症(70.0%)、白血球減少症(38.8%)、便秘(34.0%)、下痢(33.3%)、皮疹(28.9%)、発熱(27.0%)、末梢浮腫(25.0%)、咳(24.0%)、食欲減退(23.7%)、無力症(22.0%)でした。

少なくとも1種類の前治療を受けた多発性骨髄腫患者:

  • プラセボとデキサメタゾンの併用と比較してレブラミド(レナリドミド)とデキサメタゾンの併用で多く観察された最も重篤な有害反応は、静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症、肺塞栓症)とグレード4の好中球減少症でした。
  • 多発性骨髄腫の複数の臨床試験(MM-009およびMM-010)の統合データにおいて、プラセボ+デキサメタゾンと比較してレブラミド(レナリドミド)+デキサメタゾンで多く観察された有害反応は、疲労(43.9%)、好中球減少症(42.2%)、便秘(40.5%)、下痢(38.5%)、筋けいれん(33.4%)、貧血(31.4%)、血小板減少症(21.5%)、皮疹(21.2%)でした。

特定集団

小児集団:出生から18歳未満までの小児および青年ではレブラミド(レナリドミド)を使用してはなりません。

高齢の初発多発性骨髄腫患者:デキサメタゾンとの併用でレブラミド(レナリドミド)治療を受ける75歳より高齢の患者の場合、28日間の各治療サイクルにおけるデキサメタゾンの開始用量は第1、8、15、22日に1日20 mgとなります。メルファランおよびプレドニゾンとの併用でレブラミド(レナリドミド)治療を受ける75歳より高齢の患者の場合、用量調節は提案されていません。

少なくとも1種類の前治療を受けている高齢の多発性骨髄腫患者:用量の選択には注意を払い、慎重を期する場合には腎機能をモニタリングします。

腎機能障害を持つ患者:用量の選択には注意を払い、腎機能をモニタリングすることが推奨されます。軽度の腎機能障害と多発性骨髄腫を合併している患者の場合、用量調節は不要です。中等度から重度の腎機能障害または末期腎臓病患者の場合、治療開始時と治療期間での用量調節が推奨されます。

肝機能障害を持つ患者:肝機能障害を持つ患者でのレブラミド(レナリドミド)使用は正式に研究されておらず、具体的な推奨用量は存在しません。

欧州向けの完全な処方情報については、製品特性概要をご覧ください。

セルジーンについて

スイスのブードリーを拠点とするセルジーン・インターナショナル(Celgene International Sàrl)はセルジーン・コーポレーションの完全所有子会社であり、国際本部です。米ニュージャージー州サミットに本社を置くセルジーン・コーポレーションは国際的な総合バイオ製薬企業で、主としてタンパク質恒常性、腫瘍免疫、エピジェネティクス、免疫、神経性炎症の次世代ソリューションを通じて、がんと炎症性疾患の革新的な治療薬の創薬・開発・商業化に努めています。詳細情報についてはwww.celgene.comをご覧ください。ソーシャルメディア(@Celgeneピンタレストリンクトインフェイスブックユーチューブ)でセルジーンをフォローしてください。

将来見通しに関する記述

本プレスリリースには、将来見通しに関する記述が含まれています。一般的にこれらは過去の事実に関する記述ではありません。将来見通しに関する記述は、「予想する」、「見込む」、「考える」、「意図する」、「見積もる」、「計画する」、「するだろう」、「見通し」といった用語で特定できます。将来見通しに関する記述は経営陣の現在の計画、見積もり、想定、予測に基づいており、発表時点での見解です。法で義務付けられた場合を除き、新たな情報や将来の出来事が発生した場合でも、セルジーンは将来見通しに関する記述を更新する義務を負うものではありません。将来見通しに関する記述は固有のリスクと不確実性を伴います。これらのほとんどは予想が難しく、通常は当社の管理範囲を超えたものです。実際の結果や成果は、多くの要因の影響により、将来見通しに関する記述で示唆されたものと大きく異なる可能性があります。これらの要因の大部分については、フォーム10-Kによるセルジーンの年次報告書や、証券取引委員会への提出書類で詳しく議論されています。

登録商標はすべてセルジーン・コーポレーションが保有するものです。

# # #

1 Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2011;364:1046–1060.

2 Ferlay J, et al. Eur J Cancer. 2013;49:1374–1403

3 Moreau P, et al. Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137

4 Moreau P, et al. Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137

5 Stewart AK, et al. Blood. 2009;114:5436-5443.

6 Bird JM, et al. Br J Haematol. 2011;154:32-75

7 Attal M, et al. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3289-94

8 Child JA, et al. N Engl J Med. 2003; 348:1875-1883

9 McCarthy PL, et al. N Engl J Med. 2012;366(19):1770-1781. CALGB is the cooperative group Cancer and Leukemia Group B (now known as Alliance).

10 Attal M, et al. N Engl J Med. 2012;366(19):1782-1791. IFM is the cooperative group Intergroupe Francophone du Myélome.

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