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シアトル・ジェネティクスと武田薬品が移植後ホジキンリンパ腫治療の地固め療法としてのアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の第3相AETHERA臨床試験の好結果を発表

2014年10月09日 AM02:47
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米ワシントン州ボセル & 大阪

(ビジネスワイヤ) — シアトル・ジェネティクス(Nasdaq: SGEN)と武田薬品工業株式会社(TSE:4502)は本日、自家幹細胞移植(ASCT)を受けた直後に地固め療法としてアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の投与を受けたホジキンリンパ腫(HL)患者が、プラセボの投与を受けた患者と比較して無増悪生存期間が有意に長かったと発表しました。AETHERAとして知られるこの第3相臨床試験では、再発のリスクを持つHL患者329人で、アドセトリスの単剤療法をプラセボと比較しました。アドセトリスは古典的HLを特徴付けるマーカーCD30を標的とする抗体薬物複合体(ADC)です。アドセトリスは再発性HLと全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)の治療薬として45カ国以上で承認を受けています。AETHERAの治療環境でアドセトリスの使用は承認を受けていません。

AETHERA試験で設定された主要評価項目は達成され、独立した中央審査委員会の評価によれば、アドセトリスによる治療はプラセボとの比較で、無増悪生存期間(PFS)における75パーセントの改善に相当するという、PFSの統計的に有意な改善をもたらしました(ハザード比=0.57、p値=0.001)。PFSは、被験患者全員において、治療開始から最低2年後に評価しました。全生存期間についての事前設定中間解析では、治療群間で統計的に有意な差は示されませんでした。いずれの試験群でも、HLが進行中の患者はその後にさまざまな治療を受けました。特にプラセボ群の患者は病気が進行後、アドセトリスの投与を受けました。全生存期間については、次の解析を2016年に計画しています。AETHERA試験におけるアドセトリスの安全性プロファイルは、既存の処方情報とおおむね一致するものでした。2014年12月6~9日に米カリフォルニア州サンフランシスコで開催される米国血液学会(ASH)年次総会におけるデータ発表に向け、アブストラクトを既に提出しました。

シアトル・ジェネティクスの社長兼最高経営責任者(CEO)であるクレイ・ B・シーガル博士は、次のように述べています。「再発性ホジキンリンパ腫またはフロントライン治療で治りにくいホジキンリンパ腫の患者は、満たされていない大きな医療ニーズを抱えています。AETHERA試験の優れて良好な結果は、自家移植後に再発リスクを持つホジキンリンパ腫患者で、アドセトリスが受容できる安全性プロファイルを備えながら、寛解を改善して無増悪生存期間を伸ばす能力を持っていることを証明していると、当社は考えます。当社は12月のASH年次総会でAETHERAのさらに完全なデータを報告する予定で、この使用環境での承認を求めて、生物学的製剤追加承認申請を2015年にFDAに行うつもりです。」

武田薬品Oncology Therapeutic Area UnitのグローバルヘッドであるMichael Vasconcelles(M.D.)は、次のように述べています。「AETHERA臨床試験の結果は、自家幹細胞移植後の特定のホジキンリンパ腫患者に対する新しい治療パラダイムを支持するものであると考えられます。またアドセトリスの包括的な臨床開発プログラムにおける初のランダム化臨床試験として、これらのデータはアドセトリスのプログラム全体に重要な情報を提供するものです。当社はこれらの理由で、患者の方々がその家族および治験担当医師と協力して、AETHERAに参加したことに感謝しています。当社はこれらのデータを担当する国の規制当局に提出していきたいと思います。」

第3相AETHERA臨床試験のデザイン

AETHERA試験はランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験で、増悪のリスク因子を少なくとも1つ持つHL患者において、ASCT後にPFSを延長するアドセトリスの能力を評価するようにデザインされています。主要評価項目のPFSに加え、全生存期間、安全性、忍容性を副次的評価項目に設定しました。対象患者はHL残存のリスク因子を持っている患者で、その定義は難治性HLの病歴があり、フロントライン化学療法を受けてから1年以内に再発または増悪を経験した患者もしくはASCT前の再発時にリンパ節以外に病変がある患者、またはいずれも経験している患者としました。患者にはアドセトリスまたはプラセボを3週間ごとに、最長約1年間にわたって投与しました。この国際的多施設試験は米国、東欧・西欧、ロシアで実施されています。

AETHERA 試験から得られた安全性データをFDAに提出することは市販後義務要件となっており、シアトル・ジェネティクスは計画中の生物学的製剤追加承認申請でこの要件を満たす予定です。武田薬品は試験から得た安全性データを欧州医薬品庁(EMA)に対し、アドセトリスに対する同庁の条件付き承認で要求されている定期的安全性報告の一部として提出します。

本プレスリリースの最後に掲載された「重要な安全性情報」をご覧ください。

シアトル・ジェネティクスの電話会議についての詳細

シアトル・ジェネティクスの経営陣は本発表について議論するための電話会議とウェブキャストを開催します。開催日時は本日の太平洋時間(PT)午前5時30分/東部時間(ET)午前8時30分です。ライブイベントには、シアトル・ジェネティクスのウェブサイトhttp://www.seattlegenetics.comの「投資家・ニュース」(Investors and News)欄、または電話番号888-455-2263(米国内)ないし719-325-2464(海外)を通じて参加いただけます。アクセスコードは9378967です。討議内容の録音はPT午前7時/ET午前10時頃 から、シアトル・ジェネティクスのウェブサイト、または電話番号888-203-1112(米国内)ないし719-457-0820(海外)より、アクセスコード9378967を使用して聴取可能となります。電話による録音内容の聴取は、2014年10月1日のPT午前8時30分/ET午前11時30分まで可能です。

アドセトリスについて

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)は、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)と結合させたADCです。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30を発現した腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。

静脈内注射用のアドセトリスは、米食品医薬品局より迅速承認を受け、カナダ保健省から2件の適応症で条件付きの承認を受けました。 これらの適応症は、(1) ASCT失敗後のHL患者、またはASCTの候補でなく、過去に少なくとも2回の多剤化学療法レジメンが失敗した患者の治療、(2) 過去に少なくとも1回の多剤化学療法が失敗しているsALCL患者の治療、となります。アドセトリスの適応症は、奏効率に基づいています。患者報告において、アドセトリスによる転帰と生存率の改善を示す利用可能なデータは存在しません。

アドセトリスは2012年10月に欧州委員会より、2件の適応症で条件付きの市販承認を取得しました。これらの適応症は、(1) ASCT後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人HL患者の治療、 (2) 再発性または難治性の成人sALCL患者の治療、となります。アドセトリスは45カ国で規制当局より市販承認を取得しています。下記の重要な安全性情報をご覧ください。

シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負います。

ホジキンリンパ腫について

リンパ腫とは、リンパ系で発生するがん種を示す一般名称です。リンパ腫にはホジキンリンパ腫(HL)および非ホジキンリンパ腫という2つの主要なカテゴリーがあります。HLは、リード・シュテルンベルク細胞として知られる特徴的な細胞種の存在によって、他のリンパ腫と区別されます。リード・シュテルンベルク細胞は一般的にCD30を発現します。

アメリカがん協会によれば、2014年中に米国で約9200例がHLと診断され、1200人以上がHLによって死亡すると見込まれます。世界的には毎年6万2000例以上がHLと診断されています。フロントラインの併用化学療法が長期的な奏効率をもたらし得るものの、これら患者の最大30パーセントが再発するかフロントライン治療に対し難治性であり、ASCT以外の治療選択肢がほとんどありません。

シアトル・ジェネティクスについて

シアトル・ジェネティクスはバイオテクノロジー企業として、抗体を使用した革新的ながん治療薬の開発と商品化に傾注しています。シアトル・ジェネティクスは、抗体薬物複合体(ADC)の開発分野をリードする企業です。ADCは抗体が持つ標的化能力を利用し、殺細胞剤を直接がん細胞に届けるようにデザインされた技術です。当社のリードプロダクト「アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)」はADCで、武田薬品工業株式会社との提携を通じ、米国・カナダ・日本・欧州連合加盟国を含む45カ国以上で、2件の適応症で上市しています。さらにアドセトリスは広く30件以上の臨床試験が進行中で、評価に付されているところです。またシアトル・ジェネティクスは、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、SGN-CD70A、ASG-22ME、ASG-15MEを含め、臨床段階にあるADCプログラムの充実したパイプラインを推し進めています。シアトル・ジェネティクスはADC技術に関し、アッヴィ、アジェンシス(アステラスの子会社)、バイエル、ジェネンテック、グラクソ・スミスクライン、ファイザーを含め、数多くの一流バイオテクノロジー/製薬企業と提携しています。詳細についてはwww.seattlegenetics.comをご覧ください。

武田薬品工業について

大阪市に拠点を置く武田薬品は、研究開発型の国際企業で、主として医薬品に注力しています。日本最大の製薬会社であるとともに業界の国際的リーダーである武田薬品は、医学におけるイノベーションを主導することで、世界の人々の健康を向上させるため、真剣な努力を傾けています。武田薬品の詳細情報については、ウェブサイト(www.takeda.com)をご覧ください。

アドセトリス (ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報 (米国)

枠囲み警告

進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスの投与を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。

禁忌:

アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性を理由に禁忌となっています。

警告および注意:

  • 末梢神経障害:アドセトリスによる治療は、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱など神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、投与量を適宜修正します。
  • 注入反応:アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。注入に伴う反応が発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。
  • 血液毒性:グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期(1週間以上)の重度好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。発熱性好中球減少症がアドセトリスで報告されています。アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングし、グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度の増加を検討します。発熱に関し患者を密にモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、G-CSFによる支持療法、投与延期、投与量削減、投与中止により管理します。
  • 重篤感染と日和見感染:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症/敗血症性ショック(致死的転帰を含む)が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染発生の可能性につき、患者を密にモニタリングします。
  • 腫瘍崩壊症候群:腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
  • 進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLと死亡をもたらすJCウイルス感染が報告されています。アドセトリスによる治療に加え、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はいずれも、PMLの診断を検討します。PMLの評価には神経科医による診察、脳MRI、腰椎穿刺、脳生検が含まれますが、これらに限定されません。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
  • スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS):アドセトリス投与でSJSが報告されています。SJSが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
  • 胚・胎児毒性:胎児への害が発生する場合があります。妊娠中の女性には胎児への潜在的危険性について忠告します。

有害反応:

アドセトリスは単剤療法として、2件の第2相試験で160人の患者を対象に研究されました。両試験を通じて最も発生頻度が高かった(20%以上)有害反応は、因果関係とは無関係に、好中球減少症、末梢感覚神経障害、疲労、悪心、貧血、上気道感染、下痢、発熱、発疹、血小板減少症、咳、嘔吐でした。

薬物相互作用:

強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤、P-gp阻害剤との併用は、MMAEへの曝露に影響を与える可能性があります。

特定集団での使用:

肝障害の患者と重度腎障害の患者ではMMAEへの曝露が増加します。これらの患者は有害反応につき密にモニタリングします。

枠囲み警告を含め、重要な安全性情報の詳細については、アドセトリスの完全な処方情報(米国)をwww.seattlegenetics.comまたはwww.ADCETRIS.comでご覧ください。

アドセトリスの重要な安全性情報(世界向け)

アドセトリス(ADCETRIS®)は再発性ないし難治性(r/r)のCD30陽性ホジキンリンパ腫(HL)を患い、次のいずれか該当する成人患者の治療が適応となっています。

1. 自家幹細胞移植を受けた後

2. 自家幹細胞移植が治療選択肢でない場合で、少なくとも2回の治療法を過去に受けた後

アドセトリスは再発性または難治性の成人全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)患者の治療が適応となっています。

アドセトリスに対し過敏症を示す患者に対する同剤の使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらすので、禁忌となっています。

アドセトリスは以下を含む重篤副作用をもたらす場合があります。

  • 進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスによる治療を受けた患者で、PMLおよび死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス(JCV)の再活性化が報告されています。神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発現または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。
  • 膵炎:アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。
  • 肺毒性:アドセトリスによる治療を受けた患者で肺毒性の症例が報告されています。肺の症状(例:咳、呼吸困難)が新規発症または悪化した場合、迅速な診断評価を実施する必要があります。
  • 重篤感染および日和見感染:アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症/敗血症性ショック(致死的転帰を含む)、帯状疱疹などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。患者に対しては治療中、重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、注意深くモニタリングする必要があります。
  • 注入に伴う反応:注入に伴う即時反応または遅延反応と、アナフィラキシーがアドセトリス投与で発生しています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングする必要があります。
  • 腫瘍崩壊症候群(TLS):アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあり、密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理する必要があります。
  • 末梢神経障害(PN):アドセトリスによる治療は感覚優位の末梢神経障害をもたらす場合があります。末梢運動神経障害の症例も報告されています。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などPNの症状につき、患者をモニタリングする必要があります。
  • 血液毒性:グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期(1週間以上)のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングする必要があります。
  • 発熱性好中球減少症:発熱性好中球減少症が報告されています。患者を発熱につき密にモニタリングし、最適な医療に基づき管理する必要があります。
  • スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN):SJS およびTENが報告されています。致死的転帰が報告されています。
  • 高血糖症:試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数(BMI)の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングする必要があります。
  • 腎障害および肝障害:腎障害および肝障害の患者における経験は限られています。母集団薬物動態解析の結果は、MMAEのクリアランスが中等度から重度の腎障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しました。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇が報告されています。ブレンツキシマブ・ベドチンの投与を受けている患者では、肝機能を定期的にモニタリングする必要があります。
  • 賦形剤におけるナトリウム量:本医薬品は1回の投与量当たり最大2.1 mmol(47mg)のナトリウムを含みます。ナトリウム制限食を取っている患者で考慮する必要があります。

重篤な有害薬物反応には、好中球減少症、血小板減少症、便秘、下痢、嘔吐、発熱、末梢運動神経障害および末梢感覚神経障害、高血糖症、脱髄性多発性神経炎、腫瘍崩壊症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群が含まれます。

アドセトリスは単剤療法として、2件の第2相試験で160人の患者を対象として研究されました。両試験を通じ、非常に頻度が高い(1/10以上)と判断された有害反応は、感染症、好中球減少症、末梢感覚神経障害、下痢、悪心、嘔吐、脱毛症、掻痒症、筋痛症、疲労、発熱、注入に伴う反応でした。頻度が高い(1/100以上1/10未満)と判断された有害反応は、上気道感染、帯状疱疹、肺炎、貧血、血小板減少症、高血糖症、末梢運動神経障害、めまい、脱髄性多発性神経炎、咳、呼吸困難、便秘、発疹、関節痛、背部痛、悪寒でした。

以上がアドセトリスによる潜在的副作用のすべてではありません。処方に先立ち、製品概要(SmPC)をご参照ください。

シアトル・ジェネティクスによる表明:

本プレスリリースに記載された記述の一定部分は将来見通しに関するもので、例えばアドセトリスの治療効果や、FDAに対する追加承認申請およびFDAからの承認取得に関連する記述などが、それらに該当します。実際の結果や進展の結末は、これらの将来見通しに関する記述で予想または含意されているものと大きく異なる場合があります。これらの違いをもたらし得る要因には、ASCT後の高リスクホジキンリンパ腫を対象とするAETHERA 試験の安全性および/または有効性の結果が米国または他のいずれかの国で市販承認を取得するのに不十分な場合、当社が市販承認のための申請内容を修正する必要に迫られる場合、そうした申請が拒否される場合が含まれます。また、FDAとの協議の結果として、当社の薬事申請計画が変更される場合があります。シアトル・ジェネティクスが直面するリスクや不確実性の詳細については、当社が2014年6月30日を末日とする四半期の報告書として米証券取引委員会に提出した10-Q報告書に掲載されています。シアトル・ジェネティクスは、いかなる将来見通しに関する記述についても、新しい情報、将来の出来事、その他の結果にかかわらず、更新ないし変更する意図ないし義務を一切否認します。

本記者発表文の公式バージョンはオリジナル言語版です。翻訳言語版は、読者の便宜を図る目的で提供されたものであり、法的効力を持ちません。翻訳言語版を資料としてご利用になる際には、法的効力を有する唯一のバージョンであるオリジナル言語版と照らし合わせて頂くようお願い致します。

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