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《临床肿瘤学杂志》发表口服REVLIMID联合标准R-CHOP治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床研究结果,总缓解率达到98%,完全缓解率达到80%

2014年08月22日 PM05:31
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新泽西州萨米特

(美国商业资讯) — Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)今天宣布,一项评估REVLIMID®(来那度胺)联合利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱和泼尼松(R-CHOP)用于初治弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)的研究结果在《临床肿瘤学杂志》印刷版出版之前在线发表。

该研究为II期、开放、单组研究,研究者是梅奥诊所(Mayo Clinic)的Grzegorz Nowakowski博士,64例新诊断的、初治的II~IV期CD20阳性DLBCL患者在第1~10天接受来那度胺25毫克,每21天联用标准剂量R-CHOP,疗程为6个周期。所有患者在每个周期的第2天接受 pegfilgrastim,全程接受阿司匹林预防用药。主要终点是无事件生存(EFS),次要终点是无进展生存(PFS)和总生存(OS)。采用一个阶段二项式设计,以评估REVLIMID联合R-CHOP的有效性和耐受性。

64例入组患者中,60例符合缓解评估的标准。在这些患者中,总体缓解(OR)率为98% (59/60),80% (48/60)达到完全缓解(CR)。24个月 EFS与PFS相当,为59% (48-74%),OS 为78% (68-90%) (95% CI)。

DLBCL分子亚型由肿瘤免疫组织化学(汉斯规程)确定,划分为生发中心B细胞(GCB)和非GCB。此外,根据DLBCL亚型,从Mayo Clinic淋巴瘤数据库中确定87例连续对照患者(均接受常规R-CHOP,且均符合与R2CHOP治疗患者同样的纳入标准),分析其转归。

R-CHOP患者中,非GCB患者vs. GCB患者的24个月无进展生存率(PFS)和OS分别为28% vs. 64%(p<0.001)和46% vs. 78%(p<0.001)。R2CHOP治疗患者中,非GCB患者vs. GCB患者的24个月 PFS和OS分别为60% vs. 59%(p=0.83)和83% vs. 75%(p=0.61)。

研究中最常见的3度或3度以上不良事件是中性粒细胞减少(87%)、白细胞减少(80%)、血小板减少(44%)、贫血(16%)和发热性中性粒细胞减少(9%)。1例患者报告血栓形成,研究中1例患者死于穿孔/脓毒血症。

Nowakowski博士说:“该研究显示,两种亚型在常规R-CHOP基础上添加来那度胺后的PFS率和OS率接近。这一结果令人好奇,因为非GCB表型患者传统上转归较差。该研究结果支持对该治疗方案用于DLBCL的这一亚型进行深入评估。”

该研究报告的全文可参阅http://jco.ascopubs.org/content/early/recent?home-right。此外,意大利淋巴瘤基金会开展的一项研究评估了来那度胺联合R-CHOP21用于老年DLBCL初治患者,其结果于5月13日在《柳叶刀》印刷版出版之前在线发表了 (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70191-3/abstract) 。

这些研究基于多项试验,评估了来那度胺联合利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤的各种亚型,有助于支持Celgene公司开展一项全面的III期试验,以研究各种联合疗法,包括来那度胺联合利妥昔单抗。

该公司评估来那度胺维持治疗与R-CHOP疗法后安慰剂治疗DLBCL的III期研究REMARC于2014年第一季度完成入组。另外,该公司评估来那度胺联合R-CHOP21的枢纽性III期研究ROBUST (DCL-002)正计划于2015年第一季度启动入组。Celgene今年还启动了与NanoString Technologies的一项合作,开发一种伴侣生物标志物诊断试剂,旨在对该研究的患者进行亚型划分。此外,东部肿瘤合作组(ECOG)也正在为一项比较R2CHOP与R-CHOP用于初治DLBCL的II期研究入组患者。

对于滤泡性淋巴瘤,该公司期望在2014年下半年完成RELEVANCE研究的入组,该研究是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合化疗用于既往未曾治疗患者的III期研究。此外,AUGMENT研究的入组今年已经启动,该研究是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂用于复发或难治患者的III期双盲研究。最后,该公司将通过MAGNIFY研究评估来那度胺联合利妥昔单抗继以利妥昔单抗维持这一治疗方案对滤泡性、边缘区和套细胞淋巴瘤的最佳剂量和疗程。

REVLIMID未获准用于治疗滤泡性淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤患者。

关于REVLIMID®

REVLIMID在近70个国家获准与地塞米松联合治疗既往接受过至少一种药物的多发性骨髓瘤患者,包括欧洲、美洲、中东和亚洲,同时在澳大利亚和新西兰获准与地塞米松联合治疗一种药物治疗后疾病已进展的患者。

REVLIMID在美国、加拿大、瑞士、澳大利亚、新西兰、若干拉美国家、马来西亚和以色列还获准用于治疗伴或不伴其他细胞遗传异常的5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的MDS所致的输血依赖性贫血,在欧洲获准治疗其他治疗选择不足或疗效不充分的伴孤立性5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血。

REVLIMID在美国获准用于治疗经2种药物(其中一种为硼替佐米)治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤患者(MCL)。

美国的Revlimid药政信息

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗至少接受过一种药物治疗的多发性骨髓瘤患者(MM)。

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗伴或不伴其他细胞遗传异常的5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的骨髓异常增生综合征(MDS)所致的输血依赖性贫血。

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗经2种药物(其中一种为硼替佐米)治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤患者(MCL)。

REVLIMID不适用于、也不推荐用于治疗对照临床试验以外的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者

重要安全性信息

警示:胚胎-胎儿毒性、血液学毒性和“静脉血栓栓塞”

胚胎-胎儿毒性

妊娠期间不得使用REVLIMID。来那度胺是沙利度胺的类似物,研究显示可导致猴子的肢体发育异常。已知沙利度胺可导致人类畸胎,引起危及生命的重度出生缺陷。妊娠期间若使用来那度胺,可引起发育中的婴儿出生缺陷或死亡。育龄女性在启用REVLIMID治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性。育龄女性在REVLIMID治疗期间及治疗4周后须使用2种避孕方法或坚持杜绝异性性交。为避免胚胎-胎儿暴露于来那度胺,REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS(前称“RevAssist®”计划)的限制性分销计划供药。

有关 REVLIMID REMS™ 计划的信息,请访问www.celgeneriskmanagement.com或拨打制造商免费电话1-888-423-5436。

血液学毒性(中性粒细胞减少和血小板减少)

REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。在主体研究中,80%的5q缺失MDS患者不得不延缓给药/减量。34%的患者不得不第二次延缓给药/减量。3度或4度血液学毒性见于80%的入组患者。因 5q缺失MDS 而接受治疗的患者必须在治疗的最初8周每周监测1次全血细胞计数,然后至少每月监测1次。患者可能需要剂量歇停和/或减量。患者可能需要使用血制品支持和/或生长因子。

静脉血栓栓塞

研究显示,REVLIMID可大幅提高接受REVLIMID和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者的深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的风险。建议患者和医生留意血栓栓塞的体征和症状。患者若出现诸如呼吸急促、胸痛或上肢或下肢肿胀等症状,必须嘱其就医。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性,尚属未知。采取预防性措施的决策必须慎重,事先必须评估个例患者的基础危险因素。

禁忌症

妊娠:

  • 妊娠女性接受REVLIMID后可引起胎儿损害。来那度胺禁用于妊娠女性。妊娠期间若使用了该药、或患者在使用该药期间妊娠,须告知患者该状况可能危及胎儿

变态反应:

  • REVLIMID禁用于对来那度胺过敏的患者(例如血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死)

警示与注意事项

胚胎-胎儿毒性:

  • REVLIMID是沙利度胺的类似物,沙利度胺是一种已知的致畸原,在人类中可引起危及生命的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。胚胎-胎儿发育研究显示,母猴妊娠期间使用来那度胺,可引起子代畸形,类似于人类妊娠期间暴露于沙利度胺后发生的出生缺陷
  • 育龄女性:在REVLIMID治疗启用之前、REVLIMID治疗期间、剂量歇停期间及治疗完成后至少4周内必须避孕。在REVLIMID治疗启用之前、治疗期间、剂量歇停期间及REVLIMID停药后连续4周内必须承诺坚持杜绝异性性交,或使用2种可靠的避孕方法。启用治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性。
  • 男性:来那度胺存在于接受该药的患者的精子中。REVLIMID用药中或REVLIMID停药后28天以内,男性在与育龄女性的任何性交中必须始终使用乳胶或合成避孕套,即使该男性已成功结扎输精管。REVLIMID用药男性不得捐赠精液。
  • 献血:REVLIMID用药中及该药停药后1个月以内,患者不得献血,因为该血液有可能输给妊娠女性,从而使胎儿暴露于REVLIMID。

REVLIMID REMS 计划

由于胚胎-胎儿风险,REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS(前称“RevAssist®”计划)的风险评估及化解策略(REMS)限制性计划供药。处方者和药房必须经该计划认证,患者必须签署一份协议表格、遵守有关规定。有关REVLIMID REMS计划的进一步信息,可访问www.celgeneriskmanagement.com或致电1-888-423-5436

血液学毒性REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。MM: 因MM接受 REVLIMID的患者在最初12周应每2周监测1次全血细胞计数,之后为每月1次。MM试验汇总显示,REVLIMID与地塞米松联用患者中的3度和4度血液学毒性比单用地塞米松治疗的患者更多见 。MCL:因MCL接受REVLIMID 的患者应在首轮疗程(28天)中每周监测1次全血细胞计数,第2~4轮周期中每2周1次,之后为每月1次。MCL试验中,3度或4度中性粒细胞减少见于43%的患者。3度或4度血小板减少见于28%的患者。患者可能需要剂量歇停和/或减量

静脉血栓栓塞:来那度胺联合治疗的MM患者和来那度胺单药治疗的MDS或MCL患者曾发生静脉血栓栓塞事件(主要是深静脉血栓形成与肺栓塞)。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性,尚属未知

CLL患者死亡率升高:一项CLL患者一线治疗临床试验显示,REVLIMID单药疗法的死亡风险高于苯丁酸氮芥单药疗法。一项中期分析显示,REVLIMID治疗组210例患者中有34例死亡,而苯丁酸氮芥治疗组211例患者中有18例死亡,总生存的危险比为1.92 [95% CI: 1.08-3.41],与死亡风险升高92%一致。REVLIMID治疗组的严重心血管不良反应(包括房颤、心肌梗塞和心力衰竭)较多。REVLIMID不适用于、也不推荐用于对照临床试验以外的CLL。

第二种原发性恶性肿瘤:接受来那度胺、美法仑和干细胞移植的MM患者,其第二种原发性恶性肿瘤,尤其是急性粒细胞性白血病(AML)和霍奇金淋巴瘤的发病率高于接受类似治疗但未接受来那度胺的对照组患者。必须监测患者是否发生第二种恶性肿瘤。在考虑来那度胺治疗时,必须兼顾来那度胺的潜在收益与第二种原发性恶性肿瘤的风险

肝脏毒性:来那度胺联合地塞米松治疗的患者中,曾发生肝功能衰竭,包括致死性病例。药物所致肝脏毒性的机制属未知。基础病毒性肝病、基线肝酶升高及合并用药可能是危险因素。应定期监测肝酶。肝酶升高时应停用REVLIMID。肝酶恢复至基线值后,可考虑减量治疗

变态反应:血管性水肿和重度皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮坏死(TEN)已有报道。这些事件可能是致死性的。患者若有沙利度胺关联的4度皮疹既往史,不得接受REVLIMID。发生2~3度皮疹时,应考虑暂停或停用REVLIMID。发生血管性水肿、4度皮疹、剥脱性或大泡性皮疹,或疑诊SJS或TEN时,必须停用REVLIMID,因上述原因停药后,不得重新给药。REVLIMID胶囊含乳糖。乳糖不耐受患者应评估REVLIMID治疗的风险收益比

肿瘤溶解综合征:来那度胺治疗期间的肿瘤溶解综合征(TLS)致死病例已有报道。有TLS风险的患者在治疗之前的肿瘤负担较高。这些患者必须密切监测并采取适当的注意措施

肿瘤复燃反应:来那度胺用于CLL和淋巴瘤的研究中曾发生肿瘤复燃反应(TFR),其特征是淋巴结压痛肿胀、低热、疼痛和皮疹。REVLIMID不适用于、也不推荐用于对照临床试验以外的CLL

MCL患者建议监测、评估TFR。肿瘤复燃可能类似于疾病进展(PD)。3度或4度TFR患者建议撤用来那度胺,直至TFR恢复至≤1度。MCL试验中,近10%的受试者出现TFR;严重程度均报道为1度或2度。这些事件全部发生在首轮疗程,1例患者在第11轮疗程中再次发生TFR。对于1度和2度TFR患者,医生可酌情可续用来那度胺,而无需歇停或调整。1度或2度TFR患者也可用皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)和/或麻醉镇痛剂处治TFR的症状。3度或4度TFR患者可按1度和2度TFR患者的治疗原则处治症状

不良反应

多发性骨髓瘤

  • REVLIMID/地塞米松治疗组中,269例患者(76%)出现至少一次伴有或不伴有REVLIMID减量的中断给药,相比之下,安慰剂/地塞米松治疗组有199例(57%)
  • 出现一次伴有或不伴有减量的中断给药的患者分别为76% (269/353) vs 57% (199/350),其中,再出现至少一次伴有或不伴有减量的中断给药者,REVLIMID/地塞米松治疗组中有50%,相比之下,安慰剂/地塞米松治疗组有21%
  • 接受REVLIMID /地塞米松联合治疗的MM患者,其绝大多数不良事件和3/4度不良事件多于安慰剂/地塞米松组
  • 3/4度中性粒细胞减少发生率为33.4% vs 3.4%;3/4度发热性中性粒细胞减少发生率为2.3% vs 0%
  • 深静脉血栓形成(DVT)报告为严重不良药物反应(7.4%)或3/4度(8.2%),对照组为3.1%和3.4%。两组DVT所致停药率接近
  • 肺栓塞(PE)报告为严重不良药物反应(3.7%)或3/4度(4.0%),对照组为0.9%和0.9%。两组PE所致停药率接近
  • MM患者(REVLIMID/地塞米松vs地塞米松/安慰剂)中报告率≥15%的不良反应:疲乏(44% vs 42%)、中性粒细胞减少(42% vs 6%)、便秘(41% vs 21%)、腹泻(39% vs 27%)、肌肉痉挛(33% vs 21%)、贫血(31% vs 24%)、发热(28% vs 23%)、外周水肿(26% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、背痛(26% vs 19%)、上呼吸道感染(25% vs 16%)、呼吸困难(24% vs 17%)、头晕(23% vs 17%)、血小板减少(22% vs 11%)、皮疹(21% vs 9%)、震颤(21% vs 7%)、体重减轻(20% vs 15%)、鼻咽炎(18% vs 9%)、视物模糊(17% vs 11%)、厌食(16% vs 10%)和味觉障碍(15% vs 10%)

骨髓增生异常综合征

  • 血小板减少(61.5%; 91/148)和中性粒细胞减少(58.8%; 87/148)是5q缺失MDS人群中最常报告的不良事件
  • 5q缺失MDS患者中报告率≥ 5%的3度和4度不良事件有中性粒细胞减少(53%)、血小板减少(50%)、肺炎(7%)、皮疹(7%)、贫血(6%)、白细胞减少(5%)、疲乏(5%)、呼吸困难(5%)和背痛(5%)
  • 5q缺失MDS患者(REVLIMID)中报告率≥ 15%的其他不良事件有:腹泻(49%)、瘙痒(42%)、皮疹(36%)、疲乏(31%)、便秘(24%)、恶心(24%)、鼻咽炎(23%)、关节痛(22%)、发热(21%)、背痛(21%)、外周水肿(20%)、咳嗽(20%)、头晕(20%)、头痛(20%)、肌肉痉挛(18%)、呼吸困难(17%)、咽炎(16%)、鼻衄(15%)、无力(15%)、上呼吸道感染(15%)

套细胞淋巴瘤

  • REVLIMID治疗MCL的试验(N=134)中,≥5%的患者诉称的3度和4度不良事件包括中性粒细胞减少(43%)、血小板减少(28%)、贫血(11%)、肺炎(9%)、白细胞减少(7%)、疲乏(7%)、腹泻(6%)、呼吸困难(6%)和发热性中性粒细胞减少(6%)
  • REVLIMID单药治疗MCL时,≥2的患者诉称的重度不良事件包括慢性阻塞性肺病、艰难梭菌结肠炎、脓毒血症、基底细胞癌和室上性心动过速
  • REVLIMID治疗MCL的试验中,≥15%的患者诉称的不良事件包括中性粒细胞减少(49%)、血小板减少(36%)、疲乏(34%)、贫血(31%)、腹泻(31%)、恶心(30%)、咳嗽(28%)、发热(23%)、皮疹(22%)、呼吸困难(18%)、瘙痒(17%)、外周水肿(16%)、便秘(16%)和白细胞减少(15%)
  • REVLIMID治疗MCL的试验中,不良事件引起76例(57%)患者至少1次剂量歇停、51例(38%)患者至少1次减量、26例(19%)患者停药

药物相互作用

接受地高辛的患者在REVLIMID用药期间,建议按照临床判断和标准临床实践定期监测地高辛血浆水平。地塞米松与华法林是否有相互作用尚属未知。合并使用华法林的MM患者建议密切监测PT和INR。接受来那度胺和地塞米松的MM患者必须慎用促红细胞生成药物或其他可能增加血栓形成风险的药物,例如含雌激素的药物

特殊人群用药

妊娠:治疗期间若妊娠,应立即停药。在这种情况下,患者应转诊到生殖毒性方面经验丰富的产科/妇科医生进行进一步评估和咨询。任何疑似胎儿REVLIMID暴露必须通过MedWatch计划上报FDA,电话1-800-332-1088,同时通报Celgene公司,电话1-888-423-5436

哺乳母亲:REVLIMID是否在人类乳汁中有分泌尚属未知。由于许多药物通过乳汁分泌、哺乳婴儿可能出现不良反应,在决定是否停止哺乳或停药时必须考虑该药对母亲的重要性

儿科用药:18岁以下儿科患者中的安全性和疗效尚未确立

老年人用药:由于老年患者易发生肾功能减退,选择剂量时应慎重。监测肾功能

肾功能损害:由于REVLIMID主要以原型经肾脏排泄,中度(肌酐清除率30~60毫升/分钟)或重度(肌酐清除率< 30毫升/分钟)肾功能损害患者及透析患者建议调整起始剂量,以提供适用的药物暴露量

请参阅完整的处方信息,包括加框的“警示”、“禁忌症”、“警示与注意事项”和“不良反应”。

关于Celgene

Celgene Corporation总部位于美国新泽西州萨米特,是一家综合性全球制药公司,主要从事通过基因和蛋白调节治疗癌症和炎症性疾病的创新型疗法的发现、开发及商品化业务。欲了解更多信息,请访问该公司网站:www.celgene.com,并在Twitter上关注我们:@Celgene。

前瞻性陈述

本新闻稿包括前瞻性陈述,前瞻性陈述为并非历史事实的一般性陈述。前瞻性陈述可通过“期望”、“预计”、“认为”、“打算”、“估计”、“计划”、“将要”、“前景”等词语及类似表述加以辨别。前瞻性陈述基于管理层当前的计划、估计、假设和预测,并仅就它们制定之时而言。除非法律要求,我们不承担根据新信息或未来事件对任何前瞻性陈述进行更新的责任。前瞻性陈述涉及固有的风险与不确定性,这些风险与不确定性多数难以预测且通常超出我们控制。在多种因素的影响下,实际结果或成果可能与前瞻性陈述中表明的那些结果或成果存在实质性差异,其中许多实际结果或成果在公司向美国证券交易委员会提交的10-K年报及其他文件中均有详细论述。

免责声明:本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便了解之用,烦请参照原文,原文版本乃唯一具法律效力之版本。

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