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《新英格兰医学杂志》发表ABRAXANE®治疗转移性胰腺癌的III期研究

2013年10月17日 PM08:55
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瑞士布德利

(美国商业资讯)–Celgene Corporation (NASDAQ: CELG)的全资子公司Celgene International Sàrl今天发布了MPACT(Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial,转移性胰腺癌临床试验)研究的结果,该研究为ABRAXANE®(紫杉醇蛋白质结合颗粒注射悬液)(白蛋白结合)联合吉西他滨的III 期临床试验,结果发表于《新英格兰医学杂志》10月16日在线版上。

MPACT研究项目首席负责人是Daniel D. Von Hoff博士,他是斯科茨代尔医疗保健(Scottsdale Healthcare)的Virginia G. Piper癌症中心临床试验首席科学官兼转译基因组学研究院(Translational Genomics Research Institute, TGen)主任医师,也是研究论文的第一作者。MPACT研究由Celgene赞助,是一项随机开放研究,受试者为861例既往未曾治疗的转移性胰腺癌患者,来自于北美、东西欧和澳大利亚11个国家的151家社区和学术中心。研究论文题为“nab紫杉醇联合吉西他滨可提高胰腺癌患者的生存率”,可在http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1304369 在线访问,参考文献题录:Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine(nab紫杉醇联合吉西他滨可提高胰腺癌患者的生存率). N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369.

Celgene Corporation的企业副总裁兼血液学和肿瘤学医学事务全球负责人Markus Renschler, M.D.说:“《新英格兰医学杂志》上发表的经过同行评议的MPACT结果进一步验证了这一治疗方案的重要性。美国食品药品管理局据此核准ABRAXANE联合吉西他滨用于转移性胰腺腺癌的一线治疗。”

关于MPACT研究

MPACT(Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial,转移性胰腺癌临床试验)研究是一项由Celgene资助的开放标签、随机、国际性研究,在该研究中,总计861例患者按1:1比例随机分组(431例接受ABRAXANE/吉西他滨,430例接受吉西他滨单药治疗)。ABRAXANE/吉西他滨组患者在每28天周期的第1、8、15天接受ABRAXANE(剂量125 mg/m2,在30~40分钟内静脉滴注完),继以吉西他滨(剂量1000 mg/m2,在30~40分钟内静脉滴注完)。对照治疗组接受吉西他滨1000 mg/m2单药治疗,第1周期为每周一次,疗程7周,然后休息1周,第2周期及之后的周期中,在每28天周期的第1、8、15天给药。该研究的主要终点是总生存改善。次要终点是无恶化生存以及独立放射学评估确定的总缓解率。其他终点包括由研究人员确定的无恶化生存和总缓解率以及联合疗法在该患者人群中的安全性及耐受性。

关于胰腺癌

胰腺癌在美国和欧洲是第4大癌症死因。胰腺癌主要有2类:外分泌和神经内分泌型。腺癌是外分泌肿瘤的一种亚型,约占胰腺癌的95%。半数以上胰腺癌患者获诊时肿瘤已经扩散。转移性胰腺癌获诊后平均存活期仅3个月。

关于 ABRAXANE®

ABRAXANE是紫杉醇的白蛋白结合形式,采用nab® 专利技术生产。ABRAXANE的配方中含有白蛋白,白蛋白是一种人源性蛋白质,ABRAXANE的配方中不含溶剂。

ABRAXANE于2005年1月在美国首先获准用于治疗联合化疗无效的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌 。既往治疗必须包含一种蒽环类,除非有临床禁忌症。ABRAXANE已在全球40多个国家获准用于治疗转移性乳腺癌(MBC)。

2012年10月,FDA核准ABRAXANE 联合卡铂用于不适合治愈性手术或放疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。此外,ABRAXANE也在阿根廷、澳大利亚、日本和新西兰获准用于NSCLC的治疗。

2013年9月,FDA核准ABRAXANE 联合吉西他滨用于转移性胰腺腺癌的一线治疗。

ABRAXANE重要安全性信息

警示 – 中性粒细胞缺乏

  • 基线中性粒细胞计数<1500 个细胞/mm3的患者不应给予ABRAXANE治疗。 为了监测骨髓抑制的发生(主要是中性粒细胞减少,中性粒细胞减少可能为重度、导致感染),建议所有接受ABRAXANE的患者经常检查外周血细胞计数
  • 注意: 相对于溶液中的药物,紫杉醇的白蛋白形式可能大幅影响药物的功能特性。请勿替代或换用其他紫杉醇剂型。

禁忌症

中性粒细胞计数

  • ABRAXANE不得用于基线中性粒细胞计数< 1500个细胞/mm3 的患者

超敏反应

  • 对ABRAXANE 发生重度超敏反应的患者不得再次使用该药

警示与注意事项

血液学效应

  • 骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少)为剂量依赖性,是ABRAXANE的剂量限制性毒性。在临床研究中,3~4级中性粒细胞减少的发生率,转移性乳腺癌(MBC)患者为34%,NSCLC患者为47%,胰腺癌患者为38%
  • 通过经常检查全血细胞计数来监测骨髓毒性,包括MBC在第1天给药之前,NSCLC和胰腺癌在第1、8、15天给药之前
  • 基线中性粒细胞绝对计数(ANC)<1500 个细胞/mm3的患者不应给予ABRAXANE
  • ABRAXANE治疗期间如果发生重度中性粒细胞减少(<500 个细胞/mm3 持续7天或更长),无论是MBC还是NSCLC患者,在后续疗程中均应降低ABRAXANE的剂量
  • 在MBC患者中,当ANC水平恢复至>1500 个细胞/mm3 且血小板恢复至>100,000 个细胞/mm3水平之后,可重新启动每3周一次的ABRAXANE疗程
  • 在NSCLC患者中,当ANC水平恢复至至少1500 个细胞/mm3 且血小板恢复至至少100,000 个细胞/mm3之后,如果医生建议用药,可重新启动治疗,但ABRAXANE每周一次和卡铂每3周一次的第1天剂量必须永久性降低,或者当ANC水平恢复至至少500 个细胞/mm3 且血小板恢复至至少50,000 个细胞/mm3之后,上述疗程的第8天或第15天剂量必须永久性降低
  • 在胰腺腺癌患者中,若ANC<500 个细胞/mm3 或血小板<50,000 个细胞/mm3,暂停ABRAXANE和吉西他滨,若周期第1天的ANC<1500 个细胞/mm3 或血小板<100,000 个细胞/mm3,延迟下一周期的启动。若医生建议,可适当减量后重新启动治疗

神经系统

  • 感觉神经病变为剂量依赖性、疗程依赖性
  • 如果发生1级或2级感觉神经病变,一般无需调整剂量
  • 如果发生≥3级感觉神经病变,必须暂停ABRAXANE治疗,MBC患者必须恢复至1级或2级、NSCLC和胰腺癌患者必须恢复至≤1级,才能重新启动治疗,且所有后续ABRAXANE疗程均需降低剂量

脓毒血症

  • 伴有或不伴中性粒细胞减少的ABRAXANE与吉西他滨联合治疗患者中,5%出现脓毒血症
  • 胆道梗阻或存在胆道支架是重度或致死性脓毒血症的危险因素
  • 患者若出现发热(无论ANC如何),应启用广谱抗生素治疗
  • 对于发热性中性粒细胞减少,应停用ABRAXANE和吉西他滨,直至发热消退且ANC ≥1500个细胞/mm3,减量后重新启动治疗

局限性肺炎

  • ABRAXANE与吉西他滨联合治疗患者中,4%出现局限性肺炎,包括部分致死性病例
  • 评估疑似局限性肺炎时,应监测患者的体征和症状,并停用ABRAXANE和吉西他滨
  • 局限性肺炎一旦确诊,必须永久性停用ABRAXANE和吉西他滨治疗

超敏反应

  • 重度及偶而致死性超敏反应(包括过敏反应)已有报道
  • 对ABRAXANE 发生重度超敏反应的患者不得再次使用该药

肝脏损害

  • 由于肝脏损害时紫杉醇暴露及毒性可能增加,肝损患者须慎用ABRAXANE
  • 中度或重度肝损的MBC和NSCLC患者的起始剂量必须降低
  • 中度或重度肝损的胰腺腺癌患者不建议使用ABRAXANE

白蛋白(人源性)

  • ABRAXANE含有源自人类血液的白蛋白(人源性)

孕期用药: 妊娠D类

  • 孕妇给予ABRAXANE能引起胎儿损害
  • 孕期用药或用药期间妊娠,患者必须知晓该药对胎儿的潜在危害
  • 必须告知有可能妊娠的女性避免在ABRAXANE用药期间妊娠

男性用药

  • 必须告知男性在ABRAXANE用药期间不应使女方受孕

不良反应

转移性乳腺癌 (MBC) 随机研究

  • MBC研究中ABRAXANE对比紫杉醇注射液用药,单药治疗最常见(≥20%)的不良反应分别有脱发 (90%, 94%)、中性粒细胞减少(所有严重程度80%, 82%;重度9%, 22%)、感觉神经病变(任何症状71%, 56%;重度 10%, 2%)、心电图异常(所有严重程度60%, 52%;基线正常的患者35%, 30%)、疲乏/无力(任何严重程度47%, 39%;重度 8%, 3%)、肌痛/关节痛(任何严重程度44%, 49%;重度 8%, 4%)、AST升高(任何严重程度39%, 32%)、碱性磷酸酶升高(任何严重程度36%, 31%)、贫血(所有严重程度33%, 25%;重度 1%, <1%)、恶心(任何严重程度30%, 22%;重度 3%, <1%)、腹泻(任何严重程度27%, 15%;重度 <1%, 1%)和感染 (24%, 20%)
  • 229 例患者中,有7例(3%)因感觉神经病变而停用ABRAXANE
  • ABRAXANE对比紫杉醇注射液用药引起的其他值得注意的不良反应分别包括呕吐(任何严重程度18%, 10%;重度4%, 1%)、体液潴留(任何严重程度10%, 8%;重度0%, <1%)、黏膜炎 (任何严重程度7%, 6%;重度<1%, 0%)、肝功能障碍(胆红素升高7%, 7%)、超敏反应(任何严重程度4%, 12%;重度0%, 2%)、血小板减少(任何严重程度2%, 3%;重度<1%, <1%)、中性粒细胞减少性脓毒血症(<1%, <1%)和注射部位反应 (<1%, 1%)。脱水和发热也有报告
  • 一些ABRAXANE治疗患者(229例)报告肾功能障碍(任何严重程度11%;重度1%)
  • 所有ABRAXANE治疗患者(366例)均报告眼球/视物障碍(任何严重程度13%;重度1%)
  • 约3%患者发生拟诊与ABRAXANE单药治疗相关的重度心血管事件,包括心肌缺血/梗塞、胸痛、心脏停搏、室上性心动过速、水肿、血栓形成、肺血栓栓塞、肺血栓和高血压
  • 脑血管意外(卒中)和一过性缺血性发作病例已有报道

非小细胞肺癌(NSCLC)研究

  • ABRAXANE和卡铂联合用药最常见(≥ 20%)的不良反应有贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、周围神经病变、恶心和疲乏
  • NSCLC中ABRAXANE和卡铂联合用药最常见的严重不良反应有贫血 (4%)和肺炎 (3%)
  • 导致ABRAXANE永久性停用的最常见不良反应有中性粒细胞减少 (3%)、血小板减少 (3%)和周围神经病变 (1%)
  • 导致ABRAXANE剂量降低的最常见不良反应有中性粒细胞减少(24%)、血小板减少(13%)和贫血 (6%)
  • 导致ABRAXANE 暂停或延缓给药的最常见不良反应有中性粒细胞减少(41%)、血小板减少(30%)和贫血 (16%)
  • ABRAXANE联合卡铂治疗患者中,下列常见(发生率≥10%)不良反应发生率与紫杉醇联合卡铂治疗患者接近:脱发 56%、恶心 27%、疲乏 25%、食欲减退17%、无力 16%、便秘 16%、腹泻 15%、呕吐 12%、呼吸困难 12%和皮疹10%(ABRAXANE 联合卡铂治疗组的发生率)
  • NSCLC中,ABRAXANE 联用卡铂组与紫杉醇注射液联用卡铂组相比,发生率差值≥2%、3级或以上的不良反应分别为贫血(28%, 7%)、中性粒细胞减少(47%, 58%)、血小板减少(18%, 9%)和外周神经病变(3%, 12%)
  • NSCLC中,ABRAXANE 联用卡铂组与紫杉醇注射液联用卡铂组相比,发生率差值≥5%、1~4级的不良反应分别为贫血(98%, 91%)、血小板减少(68%, 55%)、外周神经病变(48%, 64%)、外周水肿(10%, 4%)、鼻出血(7%, 2%)、关节痛(13%, 25%)和肌痛(10%, 19%)
  • ABRAXANE 联用卡铂组与紫杉醇注射液联用卡铂组的中性粒细胞减少(所有级别)分别为85%和83%

胰腺腺癌研究

  • III期研究中最常见(≥20%)的不良反应中,ABRAXANE/吉西他滨组与吉西他滨组中发生率≥5%的不良反应有中性粒细胞减少(73%, 58%)、疲乏(59%, 46%)、外周神经病变(54%, 13%)、恶心(54%, 48%)、脱发(50%, 5%)、外周水肿(46%, 30%)、腹泻(44%, 24%)、发热(41%, 28%)、呕吐(36%, 28%)、食欲减退(36%, 26%)、皮疹(30%, 11%)和脱水(21%, 11%)
  • 其他最常见的不良反应中,ABRAXANE/吉西他滨组与吉西他滨组中发生率≥2%的3~4级不良反应有中性粒细胞减少(38%, 27%)、疲乏(18%, 9%)、外周神经病变(17%, 1%)、恶心(6%, 3%)、腹泻(6%, 1%)、发热(3%, 1%)、呕吐(6%, 4%)、食欲减退(5%, 2%)和脱水(7%, 2%)
  • ABRAXANE/吉西他滨组与吉西他滨组中血小板减少(所有级别)分别为74%和70%
  • ABRAXANE最常见(发生率≥1%)的严重不良反应有发热(6%)、脱水(5%)、肺炎(4%)和呕吐(4%)
  • 导致ABRAXANE永久性停用的最常见不良反应有外周神经病变(8%)、疲乏(4%)和血小板减少(2%)
  • 导致ABRAXANE减量的最常见不良反应有中性粒细胞减少(10%)和外周神经病变(6%)
  • 导致ABRAXANE暂停或延迟给药的最常见不良反应有中性粒细胞减少(16%)、血小板减少(12%)、疲乏(8%)、外周神经病变(15%)、贫血(5%)和腹泻(5%)
  • ABRAXANE/吉西他滨组与吉西他滨组中所有级别的毒性反应发生率≥5%的其他选定不良反应分别为无力(19%, 13%)、粘膜炎(10%, 4%)、味觉障碍(16%, 8%)、头痛 (14%, 9%)、低钾血症(12%, 7%)、咳嗽(17%, 7%)、鼻出血(15%, 3%)、尿路感染(11%, 5%)、肢端痛(11%, 6%)、关节痛(11%, 3%)、肌痛 (10%, 4%)和抑郁(12%, 6%)
  • ABRAXANE/吉西他滨组与吉西他滨组中3~4级毒性反应发生率≥2%的其他选定不良反应分别为血小板减少(13%, 9%)、无力(7%, 4%)和低钾血症(4%, 1%)

ABRAXANE及其他紫杉醇剂型的上市后经验

  • ABRAXANE用药中,重度及偶而致死性超敏反应已有报道。既往对紫杉醇注射或对人源性白蛋白发生超敏反应的患者中,ABRAXANE的用药尚未进行过研究
  • ABRAXANE用药中,充血性心力衰竭和左室功能障碍已有报道,主要见于伴有基础心脏病史或既往暴露于心脏毒性药物的个体
  • ABRAXANE用药中,药物渗出血管外已有报道。鉴于药物渗出血管外的可能性,建议在给药期间密切监测ABRAXANE输注部位,以防可能的浸润

药物相互作用

  • ABRAXANE与已知能抑制或诱导CYP2C8或CYP3A4 的药物合并用药时必须加以注意

特殊人群用药

哺乳母亲

  • 紫杉醇是否在人类乳汁中分泌尚属未知。由于众多药物在人类乳汁中分泌、有可能引起母乳喂养的婴儿发生严重不良反应,必须在中止母乳喂养与停药之间作出抉择,同时考量药物对母亲的重要性

儿科

  • ABRAXANE在儿科患者中的安全性和有效性尚未进行过评估

老年

  • 65岁及以上因MBC而接受ABRAXANE的患者中未见毒性明显增加
  • 65岁及以上采用ABRAXANE和卡铂治疗的NSCLC患者中,骨髓抑制、外周神经病变和关节痛较多见
  • 采用ABRAXANE和吉西他滨治疗的胰腺腺癌患者中,腹泻、食欲减退、脱水和鼻出血在65岁或以上患者中比65岁以下者更为多见

肾功能损害

  • ABRAXANE的使用尚未在肾功能损害患者中进行过研究

剂量和给药

  • MBC和NSCLC患者若有中重度肝脏损害,建议调整剂量。若AST >正常值上限的10倍,或胆红素> 正常值上限的5倍,应停用ABRAXANE
  • 胰腺腺癌患者若胆红素≥ 正常值上限的1.26倍,或AST >正常值上限的10倍,应停用ABRAXANE
  • 视血液学、神经系统、皮肤或胃肠道严重毒性,可能需要减量或停药
  • 密切监护患者

请参阅完整处方信息,包括黑框警示语,请访问: http://abraxane.com/downloads/Abraxane_PrescribingInformation.pdf

关于Celgene

Celgene International Sárl位于瑞士布德利,是Celgene Corporation的全资子公司与国际总部所在地。Celgene Corporation总部位于美国新泽西州萨米特,是一家综合性全球制药公司,主要从事通过基因和蛋白调节治疗癌症和炎症性疾病的创新型疗法的发现、开发及商品化业务。如需了解更多信息,请访问公司网站:www.celgene.com

前瞻性陈述

本新闻稿包括前瞻性陈述,前瞻性陈述为并非历史事实的一般性陈述。前瞻性陈述可通过“期望”、“预计”、“认为”、“打算”、“估计”、“计划”、“将要”、“前景”等词语及类似表述加以辨别。前瞻性陈述基于管理层当前的计划、估计、假设和预测,并仅就它们制定之时而言。除非法律要求,Celgene Corporation不承担根据新信息或未来事件对任何前瞻性陈述进行更新的责任。前瞻性陈述涉及固有的风险与不确定性,这些风险与不确定性多数难以预测且通常超出我们控制。在多种因素的影响下,实际结果或成果可能与前瞻性陈述中表明的那些结果或成果存在实质性差异,其中许多实际结果或成果在Celgene Corporation向美国证券交易委员会提交的10-K年报及其他文件中均有详细论述。

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