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米ニュージャージー州サミット

（ビジネスワイヤ） — セルジーン・コーポレーション（NASDAQ: CELG）は本日、米食品医薬品局（FDA）と協議した結果、第3相非盲検試験ORIGIN®におけるレブラミド（レナリドミド）による治療を中止すると発表しました。同試験は26カ国の100以上の施設で450人の患者を組み入れています。クロラムブシルによる治療を受けた患者と比較し、レナリドミドによる治療を受けた患者で死亡数に不均衡が観察されました。

FDAは2013年7月12日にORIGIN試験の実施保留命令（クリニカル・ホールド）を下し、レナリドミドによる治療が中止となりました。レナリドミドを使用して進行中の慢性リンパ球性白血病試験の治験担当医師はすべて、今回の措置について正式な通知を受け、それに応じて各患者に連絡するよう指示を受けることになります。

レブラミドは慢性リンパ球性白血病の治療薬として承認されていません。

ORIGIN試験は、B細胞慢性リンパ球性白血病を持つ年齢65歳以上の高齢患者で、フルダラビンやベンダムスチンを含むレジメンなど、より積極的な標準的化学免疫療法による治療が不可能となる併存疾患を持つ患者に対し、単独療法としてのレナリドミドの有効性と安全性をクロラムブシルと比較して評価するようデザインされました。患者の大半は糖尿病、うっ血性心不全、腎障害、ビリルビン値の上昇など、複数の併存疾患を呈していました。

死亡数の不均衡、具体的にはクロラムブシル治療群において患者211人中18人が死亡したのに対して、レナリドミド治療群において患者210人中34人が死亡したことに基づき、FDAはORIGIN試験の実施保留命令を下しました。この不均衡の明確な原因は今のところ究明されていません。

CLL-008試験の結果は、来る医学会議で発表される予定です。

その他、セルジーンがスポンサーとなり、レナリドミドを使用した慢性リンパ球性白血病の臨床試験はすべて、それぞれのプロトコルに従って継続中です。

レブラミドについて

レブラミドは、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者を対象とする治療薬として、デキサメタゾンとの併用が欧州・米州・中東・アジアを含む70カ国近くで、また1回の治療後に病状が進行した患者の治療薬として、デキサメタゾンとの併用がオーストラリアとニュージーランドで承認されています。

レブラミドは米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、中南米数カ国、マレーシア、イスラエルで、他の染色体異常を伴うか伴わない5q欠損染色体異常と関連した低リスクないし中間リスク1のMDSを原因とする輸血依存性貧血に対する治療薬として承認されています。

その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群（MDS）による輸血依存性貧血の治療でも、米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、中南米数カ国に加え、マレーシア、イスラエルでも承認されています。また欧州で、孤立性の5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクのMDSを原因とする輸血依存性貧血患者の治療で、他の治療選択肢が不十分または不適当な場合に承認されています。

レブラミドは米国で、ボルテゾミブを含む2種類の治療薬による治療後に再発あるいは進行したマントル細胞リンパ腫（MCL）患者の治療が適応となっています。

レブラミドの米国規制に関する情報

デキサメタゾンとの併用によるレブラミド（レナリドマイド）は、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫（MM）患者の治療が適応となっています。

レブラミド（レナリドミド）は、その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群（MDS）による輸血依存性貧血を持つ患者の治療も適応となっています。

レブラミド（レナリドミド）は、ボルテゾミブを含む2種類の治療薬による治療後に再発あるいは進行したマントル細胞リンパ腫（MCL）患者の治療が適応となっています。

安全性に関する重要情報

警告：胚・胎児毒性、血液毒性、静脈血栓塞栓症

胚・胎児毒性

妊娠中にレブラミドを使用しないでください。サリドマイド誘導体のレナリドミドは、サルの発生学研究で4肢障害を引き起こすことが知られています。サリドマイドはヒトに対する催奇形物質として知られ、生命にかかわる深刻な先天異常を引き起こします。レナリドミドを妊娠中に使用すると、胚・胎児が先天異常を引き起こすか死亡に至る場合があります。妊娠可能な女性の場合、レブラミド治療の開始前に妊娠検査を2回実施して結果が陰性でなければなりません。妊娠可能な女性はレブラミド治療の期間中と終了後4週間、2種類の避妊法を取るか、異性間性交渉を継続的に控える必要があります。レナリドミドの胚・胎児への曝露を避けるため、レブラミドは米国において、流通を制限するレブラミドREMS™プログラム（旧RevAssist^®プログラム）と呼ばれる流通プログラムを通じてのみ入手可能です。

レブラミドREMSプログラムについての情報はwww.celgeneriskmanagement.comにあるほか、メーカーの無料電話（1-888-423-5436）に掛けることでも得ることができます。

血液毒性（好中球減少症および血小板減少症）

レブラミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。5q欠損骨髄異形成症候群(MDS)患者の8パーセントが大規模な研究において投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。患者の34パーセントは2回目の投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。この研究に組み入れられた患者の80%でグレード3ないし4の血液毒性が見られました。5q欠損MDSの治療を受けている患者は治療開始の最初の8週間で全血球計算値を毎週測定するとともに、その後は最低でも毎月測定する必要があります。患者は投与の中断もしくは投与量の減量、または両者が必要になる場合があります。患者は血液製品によるサポートもしくは成長因子、または両者が必要になる場合があります。

静脈血栓塞栓症

レブラミドについては、レブラミドとデキサメタゾンの併用療法を受けた多発性骨髄腫患者において深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）のリスクの有意な増加が認められています。患者と医師は血栓塞栓症の兆候・症状に注意してください。患者は息切れ、胸痛、腕または下肢の腫れなどの症状を発症した場合、診療を検討してください。レブラミドと併用して予防的抗凝固療法ないし抗血小板療法を施すことで静脈血栓塞栓の可能性を低減できるかどうかは不明です。予防的措置を取るかどうかの判断は、個々の患者の背景にある危険因子を評価した後で注意深くなされるべきです。

禁忌

妊娠：

• レブラミドを妊婦に投与すると胎児に害を及ぼすことがあります。レナリドミドは妊婦には禁忌です。妊娠中に使用する場合、または患者が本薬を服用中に妊娠した場合、胎児に対する潜在的な危険性を患者に通告しなければなりません。

アレルギー反応：

• レブラミドはレナリドミドに対する過敏性（例えば、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症）を示したことのある患者で禁忌となっています。

警告と注意

胚・胎児毒性：

• サリドマイド誘導体のレブラミドはヒトに対する催奇形物質として知られ、生命にかかわる深刻な先天性欠損症や胚・胎児死亡を引き起こします。サルを用いた胚・胎児発生の研究で、妊娠中にレナリドミドを取ったメスザルの子どもで先天性異常が生じており、これは妊娠中にサリドマイドに曝露したヒトで観察された先天性欠損症と同様です。
• 妊娠可能な女性： レブラミド治療開始前の少なくとも4週間、治療期間中、休薬期間中、治療完了後の少なくとも4週間は、妊娠を避ける必要があります。レブラミド治療の開始4週間前から治療期間中、休薬期間中を通じ、さらにレブラミド治療の終了後4週間は、異性間性交渉を継続的に控えるか、信頼できる2種類の避妊法を取る必要があります。治療開始に先立ち、 妊娠検査を2回実施して結果が陰性でなければなりません。
• 男性： レナリドミドは服用中の患者の精液中に存在します。男性は精管切除術を成功裏に完了している場合でも、レブラミド服用中およびレブラミド服用中止から28日後までは、妊娠可能な女性とのいかなる性交渉に際してもラテックスまたは合成素材のコンドームを使用しなければなりません。レブラミドを服用している男性は精子提供してはなりません。
• 献血： 患者はレブラミド治療の期間中および同薬の中止後1カ月は献血を行ってはなりません。レブラミドに曝露してはならない胎児を持つ妊娠中の女性に血液が提供される可能性があるためです。

レブラミドREMS™プログラム

胚・胎児へのリスクがあるため、レブラミドはリスク評価・軽減戦略（REMS）の「レブラミドREMS」プログラム（旧RevAssist^®プログラム）による制限的プログラムを通じてのみ入手可能です。処方者および薬局は本プログラムの認定を受ける必要があります。患者は同意書に署名し、要求事項を順守しなければなりません。レブラミドREMSプログラムの詳細情報はwww.celgeneriskmanagement.comから、または1-888-423-5436にお電話くだされば入手可能です。

血液毒性： レブラミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。MM：レブラミドを投与されているMM患者は、最初の12週間は2週間ごと、その後は毎月、全血球計算値を測定する必要があります。プールされたMM研究では、グレード3ないし4の血液毒性は、デキサメタゾン単独療法の患者と比べ、レブラミドとデキサメタゾンの併用療法の患者において頻繁に見られています。MCL：レブラミドを投与されているMCL患者は、サイクル1（28日間）は毎週、サイクル2～4は2週毎、その後は毎月、全血球計算値を測定する必要があります。MCL試験では、グレード3ないし4の好中球減少症が43%の患者で、グレード3ないし4の血小板減少症が28%の患者で報告されています。患者は投与の中断もしくは投与量の減量、または両者が必要になる場合があります。

静脈血栓塞栓症： レナリドミド併用療法を受けているMM患者と、レナリドミド単剤療法を受けているMDS患者およびMCL患者に、静脈血栓塞栓イベント（主に深部静脈血栓症と肺塞栓症）が発生しています。レブラミドと併用して予防的抗凝固療法ないし抗血小板療法を施すことで静脈血栓塞栓症の可能性を低減できるかどうかは不明です。予防的措置を取るかどうかの判断は、個々の患者の背景にある危険因子を評価した後で注意深くなされるべきです。

アレルギー反応： 血管浮腫に加え、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と中毒性表皮剥離症（TEN）を含む深刻な皮膚反応が報告されています。これらの事象は致死性を持つ場合があります。過去にサリドマイドでグレード4の皮疹の病歴がある患者は、レブラミドの投与を受けるべきではありません。グレード2-3の皮疹が発症した場合は、レブラミドの中断ないし中止を検討するべきです。血管浮腫、グレード4の発疹、剥脱性皮疹や水疱性皮疹が発症した場合は、レブラミドの投与を中止するべきで、SJSまたはTENが疑われる場合は、これらの反応によって中止した後に投薬を再開すべきではありません。レブラミドのカプセルは乳糖を含んでいます。乳糖不耐症の患者においては、レブラミド治療のリスクとベネフィットを評価すべきです。

腫瘍崩壊症候群： 致死的な腫瘍崩壊症候群（TLS）の症例がレナリドミド治療の間に報告されています。TLSのリスクがある患者は、治療に先立って腫瘍量が多い患者となります。こうした患者は短い間隔のモニタリングを受け、適切な注意が施されるべきです。

腫瘍フレア反応： 腫瘍フレア反応（TFR）が慢性リンパ球性白血病（CLL）とリンパ腫を治療するためのレナリドミドの治験薬としての使用中に起こっており、圧痛を伴うリンパ節腫脹、低グレードの発熱、疼痛、発疹を特徴としています。CLLのレナリドミドによる治療をモニタリングが十分でない臨床試験で実施することは、推奨されません。

MCL患者においては、TFRの観察および評価が推奨されます。腫瘍フレアは病勢進行（PD）に類似することがあります。グレード3ないし4のTFRを有する患者の場合、TFRがグレード1以下に緩和するまでレナリドミド治療を中止することが推奨されます。MCL試験では、患者の約10%にTFRが生じましたが、重症度はすべてグレード1ないし2でした。すべてのTFRはサイクル1で発症し、サイクル11で再度TFRを発症した例が1例認められました。グレード1および2のTFRの場合は、医師の判断により、投与中断や用量変更を行わずにレナリドミドの投与を継続しても構いません。グレード1ないし2のTFRを発症している患者は、同症状の管理として、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)、麻薬性鎮痛薬もしくはそれらの併用による処置を受けることも可能です。グレード3ないし4のTFRを発症している患者は、同症状の管理として、グレード1および2のTFR治療指針に従った治療が可能です。

肝毒性： レナリドミドとデキサメタゾンの併用療法を受けている患者で致死例を含む肝不全が発症しています。薬剤誘発性の肝毒性の機序は明らかになっていません。危険因子として、既存のウイルス性肝疾患やベースライン時の高い肝酵素値、併用薬があり得ます。肝酵素値を定期的に測定し、肝酵素値が上昇した場合は、レブラミド投薬を中止してください。肝酵素値がベースライン時の値に回復すれば、低用量での治療が検討可能です。

続発性原発腫瘍： メルファランや幹細胞移植を含む研究において、レナリドミド治療を受けたMM患者は、同様の治療を受けながらもレナリドミドの投与を受けなかった対照群の患者と比べ、続発性原発腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）やホジキンリンパ腫の高い発生率が見られました。患者に続発性腫瘍が生じないかどうかモニタリングしてください。レナリドミド治療を検討する場合、レナリドミドの潜在的ベネフィットと続発性原発腫瘍のリスクの両方を考慮してください。

有害反応

多発性骨髄腫

• レブラミド／デキサメタゾン治療群の患者269人（76%）がレブラミドの減量のあるなしにかかわらず最低1回の投薬中断を経験したのに対して、プラセボ／デキサメタゾン治療群で同様の経験をした患者は199人（57%）でした。
• 減量のあるなしにかかわらず1回の投薬中断を経験した患者はレブラミド／デキサメタゾン治療群の76%（269/353）に対してプラセボ／デキサメタゾン治療群の57%（199/350）でしたが、レブラミド／デキサメタゾン治療群は減量のあるなしにかかわらずさらに最低1回の投薬中断を経験した患者の割合が50%であったのに対して、プラセボ／デキサメタゾン治療群で同様の経験をした患者は21%でした。
• ほとんどの有害事象およびグレード3ないし4の有害事象は、レブラミド／デキサメタゾンの併用療法を受けたMM患者の方がプラセボ／デキサメタゾンを投与された患者より高い頻度を示しました。
• グレード3/4の好中球減少症は33.4%に対して3.4%、グレード3ないし4の発熱性好中球減少症は2.3%に対して0%でした。
• 深部静脈血栓症（DVT）が重篤な薬物有害反応（7.4%）またはグレード3ないし4の有害反応（8.2%）として報告されており、対照群ではそれぞれ3.1% と3.4%でした。DVTによる投薬中止は、両群において同程度であると報告されています。
• 肺塞栓症（PE）が重篤な薬物有害反応（3.7%）またはグレード3ないし4の有害反応（4.0%）として報告されており、対照群ではそれぞれ0.9% と0.9%でした。PEによる投薬中止は、両群において同程度であると報告されています。
• MM患者の15%以上で報告されている有害反応（レブラミド／デキサメタゾンvsプラセボ／デキサメタゾン）：疲労（44% vs 42%）、好中球減少症（42% vs 6%）、便秘（41% vs 21%）、下痢（39% vs 27%）、筋けいれん（33% vs 21%）、貧血症（31% vs 24%）、発熱（28% vs 23%）、末梢浮腫（26% vs 21%）、悪心（26% vs 21%）、背痛（26% vs 19%）、上気道感染症（25% vs 16%）、呼吸困難（24% vs 17%）、目まい（23% vs 17%）、血小板減少症（22% vs 11%）、発疹（21% vs 9%）、振戦（21% vs 7%）、体重減少（20% vs 15%）、鼻咽頭炎（18% vs 9%）、霧視（17% vs 11%）、食欲不振（16% vs 10%）、味覚障害（15% vs 10%）

骨髄異型性症候群（MDS）

• 血小板減少症（61.5%; 91/148）および好中球減少症（58.8%; 87/148）が5q欠失性MDS集団で最も頻繁に観察・報告されている有害事象です。
• 5q欠失性MDS患者の5%以上で報告されているグレード3および4の有害事象は、好中球減少症（53%）、血小板減少症（50%）、肺炎（7%）、発疹（7%）、貧血症（6%）、白血球減少症（5%）、疲労（(5%）、呼吸困難（5%）、背痛（5%）でした。
• 5q欠失性MDS患者（レブラミド）の15%以上で報告されているその他の有害事象：下痢（49%）、掻痒（42%）、発疹（36%）、疲労（31%）、便秘（24%）、悪心（24%）、鼻咽頭炎（23%）、関節痛（22%）、発熱（21%）、背痛（21%）、末梢浮腫（20%）、咳（20%）、目まい（20%）、頭痛（20%）、筋けいれん（18%）、呼吸困難（17%）、咽頭炎（16%）、鼻出血（15%）、無力症（15%）、上気道感染症（15%）

マントル細胞リンパ腫

• MCL試験（N=134）において、レブラミドによる治療を受けた患者の5%以上で報告されたグレード3および4の有害事象は、好中球減少症（43%）、血小板減少症（28%）、貧血（11%)、肺炎（9%）、白血球減少症（7%）、疲労（7%）、下痢（6%）、呼吸困難（6%）、発熱性好中球減少症（6%）でした。
• レブラミド単剤療法を受けたMCL患者の2例以上で報告された重篤な有害事象は、慢性閉塞性肺疾患、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、敗血症、基底細胞がん、上室性頻脈でした。
• MCL試験において、レブラミドによる治療を受けた患者の15%以上で報告された有害事象は、好中球減少症（49%）、血小板減少症（36%）、疲労（34%）、貧血（31%）、下痢（31%）、悪心（30%）、咳（28%）、発熱（23%）、発疹（22%）、呼吸困難（18%）、掻痒（17%）、末梢浮腫（16%）、便秘（16%）、白血球減少症（15%）でした。
• MCL試験において、レブラミドによる治療を受けた患者に発症した有害事象が原因となり、76例（57%）で1回以上の投与中断、51例（38%）で1回以上の用量減少、26例（19%）で治療中止に至りました。

薬物相互作用

ジゴキシンの投与を受けている患者の場合、レブラミドの投与を受けている間は、臨床判断と標準的な臨床診療に従って、血漿中ジゴキシン濃度を定期的にモニタリングすることが推奨されます。デキサメタゾンとワルファリンの相互作用の有無については明らかでありません。ワルファリンと併用しているMM患者においては短い間隔でのPTおよびINRのモニタリングが推奨されます。赤血球生成促進剤や、エストロゲン含有薬などの血栓症リスクを増大させるその他の治療薬は、レナリドマイドとデキサメタゾンを併用しているMM患者において、注意して使用してください。

特定集団における使用

妊婦： 治療期間中に妊娠した場合、本薬の投与を直ちに中止し、生殖毒性の分野で経験が豊富な産科医や婦人科医に紹介し、詳細な評価とカウンセリングを受けてもらうようにしてください。胎児のレブラミドへの曝露が疑われる場合は、必ずMedWatchプログラム（電話番号1-800-332-1088）を通じてFDAに報告し、セルジーン・コーポレーション（電話番号1-888-423-5436）にも報告願います。

授乳婦： レブラミドがヒトの母乳に移行するかどうかは不明です。レブラミドは授乳期ラットの母乳に移行したと報告されています。 多くの医薬品はヒトの母乳に移行するため、またレブラミドが乳児に有害反応をもたらす可能性があるため、本薬の母体にとっての重要性を考慮しつつ、 授乳を中止するか服用を中止するかの判断が必要となります。

小児における使用： 18歳未満の患者における安全性と有効性は確立していません。

高齢者における使用： 高齢の患者では腎機能が低下しやすいので、投与量選択には注意が必要です。腎機能のモニタリングをしてください。

腎障害： レブラミドは主に、腎臓から変化せずに排泄されるので、レブラミドの初期投与量を調節することで、中程度（CLcr 30-60 mL/min）あるいは重度（CLcr < 30 mL/min）の腎障害を持つ患者や、透析患者において、適切な薬物暴露を実現することが推奨されます。

「枠組み警告」、「禁忌」、「警告と注意」、「有害反応」を含むすべての処方情報を確認してください。

セルジーンについて

米ニュージャージー州サミットに本社を置くセルジーン・コーポレーションは国際的な総合製薬企業で、主として遺伝子とタンパク質を調節することでがんと炎症性疾患を治療するための革新的な治療薬の創薬・開発・商業化に努めています。詳細情報については当社ウェブサイトwww.celgene.comをご覧ください。

将来見通しに関する記述

本プレスリリースには、将来見通しに関する記述が含まれています。一般的にこれらは過去の事実に関する記述ではありません。将来見通しに関する記述は、「予想する」、「見込む」、「考える」、「意図する」、「見積もる」、「計画する」、「するだろう」、「見通し」といった用語で特定できます。将来見通しに関する記述は経営陣の現在の計画、見積もり、想定、予測に基づいており、発表時点での見解です。法で義務付けられた場合を除き、新たな情報や将来の出来事が発生した場合でも、当社は将来見通しに関する記述を更新する義務を負うものではありません。将来見通しに関する記述は固有のリスクと不確実性を伴います。これらのほとんどは予想が難しく、通常は当社の管理範囲を超えたものです。実際の結果や成果は、多くの要因の影響により、将来見通しに関する記述で示唆されたものと大きく異なる可能性があります。これらの要因の大部分については、フォーム10-Kによる当社年次報告書や、証券取引委員会への提出書類で詳しく議論されています。

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