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Celgene将终止既往未治的老年B细胞慢性淋巴细胞性白血病患者中的ORIGIN® III期试验

2013年07月19日 PM06:55
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新泽西州萨米特

(美国商业资讯)–Celgene公司(NASDAQ: CELG)今天宣布,经与美国食品药品管理局(FDA)磋商,Celgene将终止ORIGIN® III期开放试验中的REVLIMID®(来那度胺)治疗,该试验在26个国家的100多家单位入组了450例患者。研究发现,来那度胺治疗的患者中,死亡例数高于苯丁酸氮芥治疗的患者。

FDA在2013年7月12日在临床上暂停了ORIGIN研究,并终止来那度胺治疗。进行中的采用来那度胺的慢性淋巴细胞性白血病研究的所有临床研究者都接到了此项举措的正式通知,同时按指示告知患者。

REVLIMID未获准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。

ORIGIN研究旨在比较来那度胺与苯丁酸氮芥单药治疗≥65岁老年B细胞慢性淋巴细胞性白血病患者的有效性和安全性,这些患者因合并其他疾病,而无法采用较为积极的标准化学免疫疗法,包括含氟达拉滨和苯达莫司汀的方案。多数患者就诊时合并多种疾病,例如糖尿病、充血性心力衰竭、肾功能损害和胆红素水平升高。

死亡例数差异悬殊,来那度胺组210例患者中有34例死亡,而苯丁酸氮芥组211例患者中只有18例死亡,FDA因此在临床上暂停了该研究。迄今未发现该差异有特定的原因。

CLL-008研究的结果将在一次即将召开的医学会议上呈报。

Celgene赞助的采用来那度胺的其他所有慢性淋巴细胞性白血病临床试验仍按各自的方案继续开展。

关于REVLIMID®

REVLIMID在近70个国家获准与地塞米松联合治疗既往接受过至少一种药物的多发性骨髓瘤患者,包括欧洲、美洲、中东和亚洲,同时在澳大利亚和新西兰获准与地塞米松联合治疗一种药物治疗后疾病已进展的患者。

REVLIMID在美国、加拿大、瑞士、澳大利亚、新西兰、若干拉美国家、马来西亚和以色列还获准用于治疗伴或不伴其他细胞遗传异常的5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的MDS所致的输血依赖性贫血,在欧洲获准治疗其他治疗选择不足或疗效不充分的伴孤立性5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血。

REVLIMID在美国获准用于治疗经2种药物(其中一种为硼替佐米)治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤患者(MCL)。

美国的Revlimid药政信息

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗至少接受过一种药物治疗的多发性骨髓瘤患者(MM)。

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗伴或不伴其他细胞遗传异常的5q缺失细胞遗传异常关联的低危险或中1度危险的骨髓增生异常综合征(MDS)所致的输血依赖性贫血。

REVLIMID®(来那度胺)适用于治疗经2种药物(其中一种为硼替佐米)治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤患者(MCL)。

重要安全性信息

警示:胚胎-胎儿毒性、血液学毒性和“静脉血栓栓塞”

胚胎-胎儿毒性

妊娠期间不得使用REVLIMID。来那度胺是沙利度胺的类似物,研究显示可导致猴子的肢体发育异常。已知沙利度胺可导致人类畸胎,引起危及生命的重度出生缺陷。妊娠期间若使用来那度胺,可引起发育中的婴儿出生缺陷或死亡。育龄女性在启用REVLIMID治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性。育龄女性在REVLIMID治疗期间及治疗4周后须使用2种避孕方法或坚持杜绝异性性交。为避免胚胎-胎儿暴露于来那度胺,REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS(前称“RevAssist®”计划)的限制性分销计划供药。

有关 REVLIMID REMS™ 计划的信息,请访问www.celgeneriskmanagement.com或拨打制造商免费电话1-888-423-5436。

血液学毒性(中性粒细胞减少和血小板减少)

REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。在主体研究中,80%的5q缺失 MDS患者不得不延缓给药/减量。34%的患者不得不第二次延缓给药/减量。3度或4度血液学毒性见于80%的入组患者。因 5q缺失MDS 而接受治疗的患者必须在治疗的最初8周每周监测1次全血细胞计数,然后至少每月监测1次。患者可能需要剂量歇停和/或减量。患者可能需要使用血制品支持和/或生长因子。

静脉血栓栓塞

研究显示,REVLIMID可大幅提高接受REVLIMID和地塞米松治疗的MM患者的深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的风险。建议患者和医生留意血栓栓塞的体征和症状。患者若出现诸如呼吸急促、胸痛或上肢或下肢肿胀等症状,必须嘱其就医。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性,尚属未知。采取预防性措施的决策必须慎重,事先必须评估个例患者的基础危险因素。

禁忌症

妊娠:

  • 妊娠女性接受REVLIMID后可引起胎儿损害。来那度胺禁用于妊娠女性。妊娠期间若使用了该药、或患者在使用该药期间妊娠,须告知患者该状况可能危及胎儿

变态反应:

  • REVLIMID禁用于对来那度胺过敏的患者(例如血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死)

警示与注意事项

胚胎-胎儿毒性:

  • REVLIMID是沙利度胺的类似物,沙利度胺是一种已知的致畸原,在人类中可引起危及生命的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。胚胎-胎儿发育研究显示,母猴妊娠期间使用来那度胺,可引起子代畸形,类似于人类妊娠期间暴露于沙利度胺后发生的出生缺陷
  • 育龄女性:在REVLIMID治疗启用之前、REVLIMID治疗期间、剂量歇停期间及治疗完成后至少4周内必须避孕。在REVLIMID治疗启用之前、治疗期间、剂量歇停期间及REVLIMID停药后连续4周内必须承诺坚持杜绝异性性交,或使用2种可靠的避孕方法。启用治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性
  • 男性:来那度胺存在于接受该药的患者的精子中。REVLIMID用药中或REVLIMID停药后28天以内,男性在与育龄女性的任何性交中必须始终使用乳胶或合成避孕套,即使该男性已成功结扎输精管。REVLIMID用药男性不得捐赠精液
  • 献血:REVLIMID用药中及该药停药后1个月以内,患者不得献血,因为该血液有可能输给妊娠女性,从而使胎儿暴露于REVLIMID

REVLIMID REMS计划

由于胚胎-胎儿风险,REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS(前称“RevAssist®”计划)的风险评估及化解策略(REMS)限制性计划供药。处方者和药房必须经该计划认证,患者必须签署一份协议表格、遵守有关规定。有关REVLIMID REMS计划的进一步信息,可访问www.celgeneriskmanagement.com或致电1-888-423-5436。

血液学毒性REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。患者可能需要剂量歇停和/或减量。MM: 因MM而接受REVLIMID治疗的患者必须在治疗的最初12周每2周监测一次全血细胞计数,然后每月监测一次。MM研究汇总显示,REVLIMID与地塞米松联合治疗的患者中,3度和4度血液学毒性多于地塞米松单药治疗患者。MCL:因MCL接受REVLIMID 的患者应在首轮疗程(28天)中每周监测1次全血细胞计数,第2~4轮周期中每2周1次,之后为每月1次。MCL试验中,3度或4度中性粒细胞减少见于43%的患者。3度或4度血小板减少见于28%的患者。患者可能需要中断给药和/或减量。

静脉血栓栓塞:来那度胺联合治疗的MM患者和来那度胺单药治疗的MDS或MCL患者曾发生静脉血栓栓塞事件(主要是深静脉血栓形成与肺栓塞)。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性,尚属未知。采取预防性措施的决策必须慎重,事先必须评估个例患者的基础危险因素。

变态反应:血管性水肿和重度皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮坏死(TEN)已有报道。这些事件可能是致死性的。患者若有沙利度胺关联的4度皮疹既往史,不得接受REVLIMID。发生2~3度皮疹时,应考虑暂停或停用REVLIMID。发生血管性水肿、4度皮疹、剥脱性或大泡性皮疹,或疑诊SJS或TEN时,必须停用REVLIMID,因上述原因停药后,不得重新给药。REVLIMID胶囊含乳糖。乳糖不耐受患者应评估REVLIMID治疗的风险收益比。

肿瘤溶解综合征:来那度胺治疗期间的肿瘤溶解综合征(TLS)致死病例已有报道。有TLS风险的患者在治疗之前的肿瘤负担较高。这些患者必须密切监测并采取适当的注意措施。

肿瘤复燃反应:来那度胺用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和淋巴瘤的研究中曾发生肿瘤复燃反应(TFR),其特征是淋巴结压痛肿胀、低热、疼痛和皮疹。不建议在监查良好的临床试验以外采用来那度胺治疗CLL。

MCL患者建议监测、评估TFR。肿瘤复燃可能类似于疾病进展(PD)。3度或4度TFR患者建议撤用来那度胺,直至TFR恢复至≤1度。MCL试验中,近10%的受试者出现TFR;严重程度均报道为1度或2度。这些事件全部发生在首轮疗程,1例患者在第11轮疗程中再次发生TFR。对于1度和2度TFR患者,医生可酌情可续用来那度胺,而无需歇停或调整。1度或2度TFR患者也可用皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)和/或麻醉镇痛剂处治TFR的症状。3度或4度TFR患者可按1度和2度TFR患者的治疗原则处治症状。

肝脏毒性:来那度胺联合地塞米松治疗的患者中,曾发生肝功能衰竭,包括致死性病例。药物所致肝脏毒性的机制属未知。基础病毒性肝病、基线肝酶升高及合并用药可能是危险因素。应定期监测肝酶。肝酶升高时应停用Revlimid。肝酶恢复至基线值后,可考虑减量治疗。

第二种原发性恶性肿瘤:研究发现,接受来那度胺、美法仑和干细胞移植的MM患者,其第二种原发性恶性肿瘤,尤其是急性粒细胞性白血病(AML)和霍奇金淋巴瘤的发病率高于接受类似治疗但未接受来那度胺的对照组患者。必须监测患者是否发生第二种恶性肿瘤。在考虑来那度胺治疗时,必须兼顾来那度胺的潜在收益与第二种原发性恶性肿瘤的风险。

不良反应

多发性骨髓瘤

  • REVLIMID/地塞米松治疗组中,269例患者(76%)出现至少一次伴有或不伴有REVLIMID减量的中断给药,相比之下,安慰剂/地塞米松治疗组有199例(57%)
  • 出现一次伴有或不伴有减量的中断给药的患者分别为76% (269/353) vs 57% (199/350),其中,再出现至少一次伴有或不伴有减量的中断给药者,REVLIMID/地塞米松治疗组中有50%,相比之下,安慰剂/地塞米松治疗组有21%
  • 接受REVLIMID /地塞米松联合治疗的MM患者,其绝大多数不良事件和3/4度不良事件多于安慰剂/地塞米松组
  • 3/4度中性粒细胞减少发生率为33.4% vs 3.4%;3/4度发热性中性粒细胞减少发生率为2.3% vs 0%
  • 深静脉血栓形成(DVT)报告为严重不良药物反应(7.4%)或3/4度(8.2%),对照组为3.1%和3.4%。两组DVT所致停药率接近
  • 肺栓塞(PE)报告为严重不良药物反应(3.7%)或3/4度(4.0%),对照组为0.9%和0.9%。两组PE所致停药率接近
  • MM患者(REVLIMID/地塞米松vs地塞米松/安慰剂)中报告率≥15%的不良反应:疲乏(44% vs 42%)、中性粒细胞减少(42% vs 6%)、便秘(41% vs 21%)、腹泻(39% vs 27%)、肌肉痉挛(33% vs 21%)、贫血(31% vs 24%)、发热(28% vs 23%)、外周水肿(26% vs 21%)、恶心(26% vs 21%)、背痛(26% vs 19%)、上呼吸道感染(25% vs 16%)、呼吸困难(24% vs 17%)、头晕(23% vs 17%)、血小板减少(22% vs 11%)、皮疹(21% vs 9%)、震颤(21% vs 7%)、体重减轻(20% vs 15%)、鼻咽炎(18% vs 9%)、视物模糊(17% vs 11%)、厌食(16% vs 10%)和味觉障碍(15% vs 10%)

骨髓增生异常综合征

  • 血小板减少(61.5%; 91/148)和中性粒细胞减少(58.8%; 87/148)是5q缺失MDS人群中最常报告的不良事件
  • 5q缺失MDS患者中报告率≥ 5%的3度和4度不良事件有中性粒细胞减少(53%)、血小板减少(50%)、肺炎(7%)、皮疹(7%)、贫血(6%)、白细胞减少(5%)、疲乏(5%)、呼吸困难(5%)和背痛(5%)
  • 5q缺失MDS患者(REVLIMID)中报告率≥ 15%的其他不良事件有:腹泻(49%)、瘙痒(42%)、皮疹(36%)、疲乏(31%)、便秘(24%)、恶心(24%)、鼻咽炎(23%)、关节痛(22%)、发热(21%)、背痛(21%)、外周水肿(20%)、咳嗽(20%)、头晕(20%)、头痛(20%)、肌肉痉挛(18%)、呼吸困难(17%)、咽炎(16%)、鼻衄(15%)、无力(15%)、上呼吸道感染(15%)

套细胞淋巴瘤

  • REVLIMID治疗MCL的试验(N=134)中,≥5%的患者诉称的3度和4度不良事件包括中性粒细胞减少(43%)、血小板减少(28%)、贫血(11%)、肺炎(9%)、白细胞减少(7%)、疲乏(7%)、腹泻(6%)、呼吸困难(6%)和发热性中性粒细胞减少(6%)
  • REVLIMID单药治疗MCL时,≥2例患者诉称的重度不良事件包括慢性阻塞性肺病、艰难梭菌结肠炎、脓毒血症、基底细胞癌和室上性心动过速
  • REVLIMID治疗MCL的试验中,≥15%的患者诉称的不良事件包括中性粒细胞减少(49%)、血小板减少(36%)、疲乏(34%)、贫血(31%)、腹泻(31%)、恶心(30%)、咳嗽(28%)、发热(23%)、皮疹(22%)、呼吸困难(18%)、瘙痒(17%)、外周水肿(16%)、便秘(16%)和白细胞减少(15%)
  • REVLIMID治疗MCL的试验中,不良事件引起76例(57%)患者至少1次剂量歇停、51例(38%)患者至少1次减量、26例(19%)患者停药

药物相互作用

接受地高辛的患者在REVLIMID用药期间,建议按照临床判断和标准临床实践定期监测地高辛血浆水平。地塞米松与华法林是否有相互作用尚属未知。合并使用华法林的MM患者建议密切监测PT和INR。接受来那度胺和地塞米松的MM患者必须慎用促红细胞生成药物或其他可能增加血栓形成风险的药物,例如含雌激素的药物。

特殊人群用药

妊娠:治疗期间若妊娠,应立即停药。在这种情况下,患者应转诊到生殖毒性方面经验丰富的产科/妇科医生进行进一步评估和咨询。任何疑似胎儿REVLIMID暴露必须通过MedWatch计划上报FDA,电话1-800-332-1088,同时通报Celgene公司,电话1-888-423-5436。

哺乳母亲:REVLIMID是否在人类乳汁中有分泌尚属未知。由于许多药物通过乳汁分泌、哺乳婴儿可能出现不良反应,在决定是否停止哺乳或停药时必须考虑该药对母亲的重要性。

儿科用药:18岁以下儿科患者中的安全性和疗效尚未确立。

老年人用药:由于老年患者易发生肾功能减退,选择剂量时应慎重。监测肾功能。

肾功能损害:由于REVLIMID主要以原型经肾脏排泄,中度(肌酐清除率30~60毫升/分钟)或重度(肌酐清除率< 30毫升/分钟)肾功能损害患者及透析患者建议调整起始剂量,以提供适用的药物暴露量。

请参阅完整的处方信息,包括加框的“警示”、“禁忌症”、“警示与注意事项”和“不良反应”。

关于Celgene

Celgene Corporation总部位于美国新泽西州萨米特,是一家综合性全球性制药公司,主要从事通过基因和蛋白调节治疗癌症和炎症性疾病的创新疗法的发现、开发及商品化业务。欲了解更多信息,请访问该公司网站:www.celgene.com

前瞻性陈述

本新闻稿包括前瞻性陈述,前瞻性陈述为并非历史事实的一般性陈述。前瞻性陈述可通过“期望”、“预计”、“认为”、“打算”、“估计”、“计划”、“将要”、“前景”等词语及类似表述加以辨别。前瞻性陈述基于管理层当前的计划、估计、假设和预测,并仅就它们制定之时而言。除非法律要求,我们不承担根据新信息或未来事件对任何前瞻性陈述进行更新的责任。前瞻性陈述涉及固有的风险与不确定性,这些风险与不确定性多数难以预测且通常超出我们控制。在多种因素的影响下,实际结果或成果可能与前瞻性陈述中表明的那些结果或成果存在实质性差异,其中许多实际结果或成果在公司向美国证券交易委员会提交的10-K年报及其他文件中均有详细论述。

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