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オリゴデンドロサイトの分化と生存に重要な分子「Ddx20」を発見-新潟大ほか

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2021年07月26日 AM11:20

ミエリン形成不全や脱髄疾患の病因解明を目指し研究

新潟大学は7月21日、脳や脊髄において神経細胞の軸索にミエリン(髄鞘)を形成するオリゴデンドロサイトという細胞が分化・成熟するために必須の分子「」を発見したと発表した。この研究は、同大大学院医歯学総合研究科脳機能形態学分野のアンナ・シマンコワ大学院生、備前典久助教、竹林浩秀教授らの研究グループが、脳研究所モデル動物開発分野の﨑村建司名誉教授、阿部学准教授、大学院医歯学総合研究科顕微解剖学分野の芝田晋介教授、自治医科大学の大野伸彦教授(生理学研究所客員教授)らとの共同研究として行ったもの。研究成果は、「Glia」にオンライン版で先行公開されている。


画像はリリースより

脳や脊髄は神経細胞やグリア細胞などの多様な細胞で構成されている。グリア細胞の1つであるオリゴデンドロサイトは、その細胞膜を神経の軸索に巻き付けてミエリンと呼ばれるシート状の絶縁体を形成することで神経細胞の活動(電気信号)を素早く伝えるほか、軸索を保護するなどの役割を担っている。ミエリンがうまく形成されない、あるいは、壊れてしまうと神経活動に重篤な障害をきたし、ペルツェウス・メルツバッハー病などのミエリン形成不全や多発性硬化症などの脱髄疾患の原因になる。近年では、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患や、統合失調症などの精神疾患にも関与する可能性が示唆されるなど、ミエリンの破綻は広範な難治性神経疾患に関わるとても深刻な現象と考えられている。したがって、オリゴデンドロサイトの分化やミエリン形成の仕組みを理解することは、このようなミエリン形成不全や脱髄疾患の病因解明につながり、治療法開発の糸口になることが期待される。

オリゴデンドロサイトでDdx20ノックアウトのマウスを作製し解析

研究グループは、RNAスプライシングや遺伝子発現を制御するRNAヘリカーゼDdx20(DEAD box helicase 20)に注目。Ddx20は、脊髄性筋萎縮症(SMA)の原因遺伝子であるSMN(survival motor neuron)が中心となるSMN複合体の主要構成分子としてRNAスプライシングを制御するほか、遺伝子発現も制御する多機能な分子として知られている。今回の研究では、ミエリンを形成するオリゴデンドロサイトにおいてDdx20遺伝子を変異させたマウス(条件付きDdx20ノックアウトマウス)を作製し、表現型の解析を行った。

Ddx20はミエリン形成関連遺伝子の発現維持、RNAスプライシングの調節などに関与

結果、Ddx20遺伝子変異マウスは正常マウスに比べて成長が遅く、筋力が低下し、出生後2か月以内に死亡した。このマウスの脊髄について詳しく調べたところ、オリゴデンドロサイトの分化阻害と細胞死が生じ、ミエリン形成が抑制されていた。さらに、ミエリン形成に関わる複数の遺伝子の発現が減少し、そのうち一部の遺伝子のRNAスプライシングに異常が見つかった。また、オリゴデンドロサイト分化やミエリン形成に関与するMAPキナーゼというリン酸化酵素の活性が抑制されていることがわかった。これらのことから、Ddx20はオリゴデンドロサイトの分化とミエリン形成に関与する複数のプロセスに必須の分子であることが明らかになった。

Ddx20はRNA制御や遺伝子発現制御に関与する多機能な分子であることから、オリゴデンドロサイトの分化やミエリン形成の過程におけるさまざまなプロセスにおいて重要な役割を担っていると考えられる。その中でもRNAスプライシングやRNA輸送などのRNA制御は、近年特に注目されている。研究グループは、「今後、各プロセスにおけるDdx20の詳細な作用機序を解明することで、オリゴデンドロサイト分化やミエリン形成メカニズムのさらなる理解に貢献し、ひいては、さまざまなオリゴデンドロサイト異常が関与する疾患の病因解明と、それらの治療法開発の糸口になることが期待される」と、述べている。

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