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メタゲノム・メタボローム解析で、大腸がん発症関連細菌の特定に成功−阪大ら

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2019年06月11日 PM01:00

腺腫や大腸がん患者の腸内環境を調査

大阪大学は6月7日、多発ポリープ()や大腸がんの患者を対象に、凍結便を収集し、メタゲノム解析やメタボローム解析を行った結果、多発ポリープ()や非常に早期の大腸がん(粘膜内がん)患者の便中に、特徴的な細菌や代謝物質を同定したと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科の谷内田真一教授(がんゲノム情報学、前国立がん研究センター研究所・ユニット長)、東京工業大学生命理工学院生命理工学系の山田拓司准教授、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター ゲノム医科学分野(国立がん研究センター研究所兼任)の柴田龍弘教授、慶應義塾大学先端生命科学研究所の福田真嗣特任教授らの研究グループによるもの。研究成果は「Nature Medicine」に掲載されている。


画像はリリースより

日本人の死因1位であるがんの中でも、最も多いのが大腸がんである。食事など生活習慣の欧米化が原因と考えられているが、そのメカニズムは明らかにされていない。大腸がんは、(腺腫)、粘膜内がんを経て進行がんへと進展する(多段階発がん)。これまで進行した大腸がんにおいて関連する細菌はいくつか特定されたが、進行がんになる前のステージで、(腺腫)や粘膜内がんと関連する細菌や代謝物質は知られていなかった。

一方で、腸内細菌叢の乱れが炎症性腸疾患など、さまざまな疾患と関係することわかってきている。また、2012年には歯周病の原因菌として知られるフソバクテリウム・ヌクレアタムが大腸がん患者の便中に特徴的に多数存在することが報告され、検証が行われている。

大腸がんの進行度に伴い、腸内細菌や腸内代謝物質が大きく異なることが判明

研究グループは、国立がん研究センター中央病院内視鏡科で大腸内視鏡検査(大腸カメラ)を受けた616名の受検者を研究対象とし、食事などの「生活習慣などに関するアンケート」調査、凍結便、大腸内視鏡検査所見などの臨床情報を収集。東京工業大学や慶應義塾大学先端生命科学研究所と共同で、凍結便からメタゲノム解析とメタボローム解析を行い、がんのステージごとに腸内環境の特徴を調査した。

その結果、がんのステージによって便中に増減している腸内細菌が大きく異なることが明らかになった。特に、大腸がんの多段階発がん過程において、大腸がんと関連する細菌について大きく2つのパターンにわけることができたという。第1は、粘膜内がんの病期から増加し、病気の進行とともに上昇する細菌。多くはフソバクテリウム・ヌクレアタムやペプトストレプトコッカス・ストマティスなど、すでに進行大腸がんで上昇していることが報告されている細菌。第2は、多発ポリープ(腺腫)や粘膜内がんの病期でのみ上昇している細菌として、アトポビウム・パルブルムやアクチノマイセス・オドントリティカスが特定され、これらの細菌が大腸がんの発症初期に関連することが強く示唆された。一方、ビフィズス菌の細菌群は粘膜内がんの病期で減少、酪酸産生菌として知られるラクノスピラ・マルチパラやユウバクテリウム・エリゲンスも、粘膜内がんの病期から進行大腸がんに至るまで減少していた。

さらにメタボローム解析により、腸内細菌などによる代謝物質を大腸がんのステージごとに調べたところ、腺腫を有する患者は、デオキシコール酸という胆汁酸が腸管内に多く、粘膜内がんを有する患者は健常者と比較し、アミノ酸であるイソロイシン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、グリシンが便中に増加していた。進行大腸がん患者では、分枝鎖脂肪酸であるイソ吉草酸が増加していた。

研究グループは、これらの大量のメタゲノム解析とメタボローム解析のデータを組み合わせ、、腸内細菌由来遺伝子と腸内代謝物質から、粘膜内がんの患者を便で診断するための機械学習モデルを作成(特許出願中)。このモデルでは、フェニルアラニンの合成に関与する遺伝子やデスルホビブリオ・ロングリーチェンシス、サロバクテリウム・ムーレイなどの細菌、ロイシン、バリン、フェニルアラニンなどのアミノ酸が寄与していた。また、進行大腸がんの患者を便で診断するための機械学習モデルも作成し、主に細菌(パルビモナス・ミクラ、ペプトストレプトコッカス・ストマティス、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス)が寄与していることを明らかにした。

今回の研究成果により、同じ大腸がんでも病気の進行度に伴い、腸内細菌や腸内代謝物質が大きく異なることが明らかにされた。加えて、メタゲノム解析とメタボローム解析を用いて、日本人健常者の腸内環境も解明された。研究グループは、「本研究成果により、個々人の腸内細菌叢の違いにまで踏み込んでがん予防や治療選択を行う、Microbiome Based Precision Medicine時代の幕開けになると考えている。また、食事などの生活習慣との関係を詳細に検討することにより、科学的根拠を踏まえた新たながん予防・治療、それに付随する産業(食品等)など、新たな需要の掘り起こしと成長分野を生み出す潜在性がある」と、述べている。

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