炎症性腸疾患の合併が多い原発性硬化性胆管炎

慶應義塾大学は1月15日、原発性硬化性胆管炎の病態に関与する腸内細菌を発見したと発表した。この研究は、同大医学部内科学（消化器）教室の金井隆典教授、中本伸宏専任講師、坂口光洋記念講座（オルガノイド医学）の佐藤俊朗教授らの研究グループによるもの。研究成果は、国際学術雑誌「Nature Microbiology」のオンライン版に掲載されている。

画像はリリースより

原発性硬化性胆管炎（PSC）は、肝臓内外に存在する胆汁の流れ道である胆管に炎症が起こり、時間経過によって胆管狭窄とそれに伴う胆汁うっ滞を生じる原因不明の自己免疫性疾患。肝硬変に進展することが多く、特定疾患に認定されている。国内の患者数は約2,300名で、今後患者数の増加が予想されている。病因として多くの遺伝的・環境的要因の関与が報告されているが、病態の解明には至っておらず、未だ肝移植以外に有効な治療法は存在しない。

また、炎症性腸疾患を合併することが多く、関連が示唆されている。腸管に炎症が起こると腸管バリアの機能が低下し、その結果、腸内細菌やその代謝産物が腸管を出て胆管や血管に侵入。これが肝臓に到達することにより、同疾患の発症や病態の進展に至ると考えられているが、詳細は明らかにされていない。

TH17細胞の活性化を引き起こす腸内細菌が高確率で存在

研究グループは、PSCと腸内細菌の直接的な関係性を明らかにするため、患者から提供された糞便微生物サンプルを無菌マウスに投与し、患者の腸内環境を再現した「ヒトフローラ化マウス」を用いて研究を行った。

その結果、患者の便中に、肝臓内のTH17細胞（インターロイキン17（IL-17）を産生するCD4陽性ヘルパーT細胞）の活性化を引き起こす腸内細菌が高確率で存在することを発見。腸内細菌やその代謝産物の全身への移動の関所である腸間膜リンパ節において、クレブシエラ属のクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス属のプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロコッカス属のエンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）の3つの菌を同定することに成功した。

また、その中のクレブシエラ菌は、アポトーシスの誘導を介して大腸上皮に穴を開け腸管バリアを破壊し、腸管外にあるリンパ節に移行し、肝臓内の過剰な免疫応答を誘導することをマウスにおいて示すことに成功。さらに、同マウス肝臓で起こるTH17免疫反応は、抗菌薬によるクレブシエラ菌の排除により30%程度に減弱することが判明した。

研究グループは「同研究成果は、腸内の3菌が肝臓の炎症を起こす原因である可能性と、そのメカニズムを示したもので、腸内細菌を標的としたPSCに対する新たな治療薬や診断薬の開発につながることが期待される」と、述べている。（横山香織）